公元前431年到公元前404年，伯罗奔尼撒战争爆发，这场战争大大损耗了希腊人的实力，而与其同宗的马其顿却日益强盛，文明程度也提高了许多。马其顿人与希腊人的关系较为紧密，他们所使用的语言十分接近，而且马其顿人也曾多次参加希腊的奥林匹克运动会。公元前359年，马其顿人迎来了他们新的统治者，他便是才能卓著而又野心勃勃的菲利普。菲利普一度被当作人质扣押在希腊，所以他接受了纯粹的希腊式教育，并深受影响。他对希罗多德的思想极为信仰：希腊人一定会征服整个亚洲，但前提是所有的希腊人要团结一致。后来，哲学家伊索克拉底继承了这种思想，并将它推崇到一个更高的层面。
菲利普继位后，开始扩张并整顿自己的王国，重新打造军队。千百年来，决定战争胜败的关键因素，往往是冲锋陷阵的马拉战车和近距离作战的步兵，虽然骑兵也参与作战，但是其大多是未经训练的不懂得协同作战的散兵群，在战争中无法担任重要使命。菲利普决定改变传统的作战方式，他训练步兵，让他们在作战时成密集的队形，即马其顿方阵。同时，他也对骑兵进行训练，让他们以一种固定不变的队形协同作战，就这样，真正的骑兵出现了。战斗中，这些骑兵往往充当冲锋任务，在菲利普国王及其继承人亚历山大的对外战争中，他们都喜欢这种战术安排。每次战斗打响之后，马其顿步兵方阵正面与敌方交锋，而骑兵则负责对敌人的两翼及后方施以打击，弓箭手则负责射杀敌人的马匹，使对方的战车失去作用。
凭借这种新型的军队，菲利普不断开疆拓土，领土从塞萨利一直延伸到希腊。公元前338年，克罗尼亚战争爆发，菲利普指挥的马其顿大军成功击溃了雅典及其同盟军，一举征服希腊全境。希罗多德当年的梦想终于实现了。后来，在希腊各城邦的议会上，菲利普被推举为希腊—马其顿联军的最高统帅，让他率领大军攻打波斯。菲利普于公元前336年带领一支先遣队踏上了亚洲的领土，开始了他蓄谋已久的征途冒险，但是，他自己却不能再次亲征，他被暗杀身亡。据说是因为他娶了第二位妻子，使得他的王后，即亚历山大的母亲奥斯匹亚斯十分生气，派人杀了他。
不过，菲利普在儿子的教育问题上花费了很多心思，他不仅为亚历山大聘请了优秀的家庭教师，即伟大的哲学家亚里士多德，还将自己多年的带兵经验和思想统统传授给儿子。所以，亚历山大也成长得十分迅速，年仅18岁的他就已经在凯罗尼亚一役中担任骑兵的指挥官了。正是因为这些教育和经历，才使得亚历山大在20岁继位时，就能够继承父亲遗志，完成征服波斯的伟业。 亚历山大即位后，首先花了整整两年的时间来确立和巩固自己在马其顿和希腊的地位，之后才开始踏上征服波斯的征程。公元前334年，亚历山大率军踏上亚洲土地，并在格拉尼卡斯战役中击败了一支没什么战斗力的波斯军队，攻占了一些小亚细亚的城市。接着，亚历山大又让大军顺着海岸，继续向前推进。当时，波斯帝国仍拥有提尔和西顿舰队的掌控权，并由此控制着海上主动权，所以亚历山大在每攻克一座沿海城市后，都要留下一部分兵力守城，以防波斯军队切断他们的后方供给——如果亚历山大把后方港口留给敌人，那对方的海上舰队就极有可能攻击他们的后方。
公元前333年，亚历山大对波斯军队发动了伊苏斯战役，并成功击溃了由波斯帝国的统治者大流士三世率领的一支庞大队伍。与150多年前的薛西斯的军队一样，大流士三世所率领的这支军队也是一支临时拼凑起来的队伍。而且，队伍中除了战士外，还有大批的官员、大流士的后宫嫔妃以及侍从等一大批非战斗人员，使得军队受到牵制，战斗力锐减。不久，西顿人投降了亚历山大，但提尔人却不肯屈服，坚持抵抗。最后，在亚历山大军队的猛烈攻击下，提尔城还是被攻破了，并且遭到了劫掠和摧毁。同样遭到征服的，还有加沙。一年后，亚历山大占领了古埃及，将该城的统治权从波斯人手中夺了过来。
占领古埃及后，亚历山大在那里建造了一些用其名字命名的大城市，又修建了通往这些城市的大路，以防这些城市发生叛乱。很快，腓尼基各城邦的商业活动都往这些城市转移，而地中海西部的腓尼基人很快便在历史舞台上消失了。与之相反，在亚历山大新建立的商贸城市中，犹太人迅速崛起。
公元前331年，和此前的托斯美斯、拉美西斯和尼科一样，亚历山大从古埃及发兵讨伐巴比伦，所不同的是，亚历山大选择绕道提尔。在埃尔比勒，即早已废弃的尼尼微城附近，双方军队遭遇了，展开了殊死战斗。对阵中，波斯的战车首先遭到重创，马其顿骑兵先锋队乘势追击，大败波斯庞大的杂牌军。此役失败后，大流士带着残余兵力落荒而逃，无心再战。大流士一路向北逃窜，最终逃到了米堤亚的领土。于是，依然繁盛的巴比伦便直接被亚历山大占领了。之后，亚历山大又攻占了苏萨和波斯波利斯，并举行了盛大的庆功宴，还烧毁了曾为王中之王的大流士的宫殿。
此后，亚历山大继续在中亚炫耀自己的武力，他的军事触角一直伸展到波斯帝国的尽头。在大流士溃逃之后，亚历山大带领军队一路向北，对大流士穷追不舍。亚历山大的希腊先头部队率先追上了大流士，当时他遭到部下暗算躺在战车上奄奄一息，待亚历山大赶到时，他已经断气了。亚历山大并没有因此而撤兵返回家园，而是让军队继续沿着里海向前开进，他们翻越土耳其的西部山脉，穿过赫拉特（亚历山大所建之城市）、喀布尔和开伯尔山口，最后抵达印度。在印度河畔，亚历山大遭到了印度国王波鲁斯的抗击，马其顿军队也首次领略到了印度象阵的厉害。经过激烈的战斗后，印度军队终于败下阵来。最后，马其顿军队建造船只，顺印度河而下，来到印度河河口，然后沿着俾路艾斯坦海岸返回家园。
公元前324年，亚历山大在历经六年的征战后，终于返回了苏萨。其后，他便集中精力巩固自己辛苦打下的江山。为了赢得新臣民的民心，他穿着传统的波斯君王的衣袍，头戴波斯王的头饰。但是，他的这些举措却遭到了马其顿将领的怀疑，给他带来了许多麻烦。亚历山大还促成了不少马其顿官员与波斯、巴比伦女子的婚姻，即所谓的“东西联姻”。即使他十分努力，但是他想要巩固这一庞大帝国的梦想还是破灭了。在巴比伦的一次酒宴狂饮后，他患上了热病，并于公元前323年去世。
亚历山大一死，他所建立的这个庞大的帝国也瞬间分崩离析了。亚历山大手下的一员将领塞琉古斯，将大部分的原波斯帝国在印度河到以弗所的领土纳入自己囊中；亚历山大的另一位将领托勒密，则攫取了古埃及的统治权；马其顿则落入了安提古勒斯手中。剩下的其他的帝国疆土，则政治动荡，各方势力你争我抢。不久，北方野蛮民族入侵，且危害越来越大。这种混乱不堪的局面一直持续着，直到后面我们要介绍到的罗马帝国在西方的崛起。后来，罗马帝国征服了各个小国，建立起一个长久统一的新帝国。