1659年（顺治十六年，永历十三年）四月，郑成功、张煌言亲统大军北上。二十八日到达浙江定海，经过两天激战，全歼镇守该地的清军，夺取了定海炮城，焚毁清水师船只一百余艘。这样，既解除了后顾之忧，又制造了进攻浙江宁波府的假象，吸引江苏、浙江清军来援。五月初，郑成功率领兵马十余万分乘大小船舰三千余只从定海北上，分三䑸进发，由中提督甘辉统前䑸，郑成功亲率兵将居中，总兵陈文达殿后，浩浩荡荡起航向长江口进发。十九日，郑军由吴淞口进入长江。清苏淞提督马逢知（原名马进宝）事前已同郑成功有秘密联系，他按兵不动，实际上是心怀观望，要看郑成功是否能攻下南京才决定公开表态。
当时郑成功的兵力是相当强的。其优势不仅是出动了三千多艘船舰、十余万兵力，而且装备精良。进入长江之前，五月初八日郑成功藩前军前镇马龙在乍浦降清，随马龙降清的有五艘船，其中水艍船二只，双篷船二只，水底一只，兵丁及家属男妇共一百四十余名口，可是携带的装备竟有红衣炮十三位，铜百子炮四十五位，三眼枪、鸟枪十杆，火药四十二桶，连桶共重一千八百八十九斤，红衣铁弹一千六百六十三出，百子铁弹一百八十二桶，连桶共重八千八百九十九斤，铁碎子一百零五桶，连桶共重五千一百九十斤，铁盔甲四十二顶，铁甲二十六身，铁蔽手九副，铁裙九条，铁遮窝十四副，还有棉盔甲、刀、箭、长枪、藤牌之类。这五条船虽仅一百多人，拥有的进攻性火炮和防身的铁盔甲之类数量相当惊人。弱点是：一没有马，二携带妇女家属。顺便说一下，明朝末年军事装备已经由冷兵器为主逐渐向铳炮等热兵器为主过渡。这是中国军事史上的一大进步。由于当时火器性能较差，装药填弹费时，在一些场合下不如使用弓箭刀枪等冷兵器的骑兵机动灵活。清朝统治者虽然继承了明代的部分火器，但总的来说是开倒车，更重视传统的骑马射箭。火器的优越性在江、海水战中能够充分发挥，这正是郑成功、张煌言的军队克敌制胜的主要原因。
六月初一日，郑军进至江阴，清朝文武官员凭城扼守。郑成功接受诸将建议，以县小不攻，率师西上。十六日进攻瓜州，阵斩清游击左云龙，破敌满汉兵马数千，截断清方用铁链、船只连结而成的锁江防线“滚江龙”，焚毁清军江上浮营（又称木城）三座，夺得谭家洲大炮数十门，使清方苦心经营的江防工事全部瓦解。同一天，郑军攻克瓜州，清操江巡抚朱衣助投降，郑成功命援剿后镇刘猷镇守该城。接着，郑军于二十二日在镇江银山大破清江宁巡抚蒋国柱、提督管效忠派来的援兵，清镇江守将高谦、知府戴可进献城投降。成功命右武卫周全斌、后冲镇黄昭入城防守，降将高谦以熟悉地利留之协守，其部下兵马调随主力进攻南京。又派工官冯澄世为常镇道，戴可进仍署知府事。二十六日，张煌言带领的一支为数不多的舟舰已进抵南京城下。
1659年郑成功进攻南京之役图
占领瓜州、镇江以后，南京已近在咫尺，郑成功本应派主力登陆，直趋南京，以迅雷不及掩耳之势立即攻城；即便一时拿不下来，也应切断清方援军入城的进路。六月十九日喀喀木、郎廷佐给清廷的告急题本中说：“巡抚蒋国柱、提督管效忠等于六月十七日报，瓜州城两翼所有红衣炮均被掠去等语。旋经询问自瓜州逃回披甲等，则称瓜州失陷是实。”既然瓜州清军败卒在一两天内已逃回南京，郑军当然也可以在差不多的时间里推进到南京城下。然而，他没有这样做，失去了第一次战机。六月十八日晚上，清朝进攻贵州的部分满洲八旗兵在梅勒章京噶褚哈、玛尔赛、吐尔玛率领下由荆州乘船四十艘到达南京，增强了防守力量。清两江总督郎廷佐在题本中说：“自海逆于京口得志后，贼势大盛，于六月二十六等日，已溯江逼近江宁。时因城大兵分，力薄难支，幸由梅勒章京噶褚哈、玛尔赛、吐尔玛等率满洲兵自贵州前来，省城方得无虞。若非贵州凯旋之师抵达，江宁实难保全。”但是，这支由贵州返回的清军数量有限，本是因出征日久由他部替换回北京休息的军队，大部分没有携带战马、盔甲，作战能力比较有限。所以，在他们到达南京之后的第二天，喀喀木和郎廷佐在向朝廷密报瓜州失守，要求“除准留自贵州回来无乘骑兵丁外，速从京师调遣大兵前来，方可恢复瓜州，大江两岸城池亦不致失守”。可见，即便在噶褚哈等统率的清军到达以后，南京清军实力仍然是不足的。
此后，清、郑双方军事的部署颇值得注意，因为它们直接关系到南京之役的胜负。
郑军方面：六月二十四日占领镇江以后，行动异常缓慢。二十五日郑成功亲自巡阅镇江府城，在北门外甘露寺举行了阅兵典礼，谆谆戒谕右武卫周全斌、常镇道冯澄世：“城守贵乎严肃，宁民必以简静。镇江首先归顺，乃为恢复之始，当十分加意抚字，以为天下榜样。宜严束官兵，日夜住宿窝铺，不许混落城下，擅入民家，致行骚扰。该道不时缉解，有扰民者，罪连该统领。其民，不准道府差役扰索，该统领须为查察，有病民者，即拿启报，罪连该道。此处骚扰，即四方望风而遁，天下事自尔等坏矣。慎之，慎之！至于守城机宜，商确而行。”镇江府内果然“市不易肆，民不知兵”。郑成功以镇江为榜样确实收到了显著效果，附近各城“归附者接踵而至”，句容、仪真、滁州、六合等城相继来归。然而，进攻南京这一头等大事却迟迟未行，仅派兵部张煌言和杨戎镇往浦口（南京北岸）安抚。三天以后，郑成功认为镇江地区已安抚就绪，才在二十八日召集各提督、统镇会议，讨论进攻南京事宜。会议开始时，郑成功提出“官兵行程，水、陆孰得快便？”中提督甘辉说：“兵贵神速，乘此大胜，狡虏亡魂丧胆，无暇预备，由陆长驱，昼夜倍道，兼程而进，逼取南都。倘敢迎战，破竹之势，一鼓而收；不则围攻其城，以绝援兵，先破其郡，则孤城不攻自下。若由水而进，则此时风信不顺，时日犹迟，彼必号集援虏，撄城固守，相对□战，我亦多一番功夫矣。”成功赞成这个意见，可是，其他将领却以“我师远来，不习水土，兵多负重，值此炎暑酷热，难责兼程之行也。”又提出正下大雨，河沟皆满，不利于行军。郑成功竟然采纳了这一主张，决定由水路进发。
镇江距南京不过百里之遥，如果由陆路直趋南京，按甘辉的建议“昼夜倍道，兼程而进”，至迟两天内可达；按张煌言的说法，“虽步兵皆铁铠，难疾趋，日行三十里，五日亦当达石头城下”。其实，郑军中身披重铠的“铁人”不过五千（一作八千），其他绝大多数军队携带装备较轻，决不至于一天只走三十里。所谓“不习水土”、“炎暑酷热”，固然有一定道理，但同以辽东和北方人为主组成的清满、汉军队相比，就很难说得过去。至于正逢大雨，不利陆路行军，更是一种借口，因为清方援兵由上海、杭州等地赶赴南京，路程要远得多，竟然在决战以前进入南京。这说明郑成功和他的多数部将不仅过于习惯水上作战，而且缺乏战略眼光。
郑成功所统十几万大军既然决定由水路向南京进发，所乘海船形体巨大，逆水而上，又不顺风，靠纤挽而行，十天之后（七月初九日）才到达南京仪凤门下。按情理说，作战兵将既然是乘船而来，当不致旅途疲劳，进抵南京之后稍事部署即可发起攻城。可是，郑成功仍然慢吞吞地动作，七月十一日他率领大将甘辉、马信等数十人在几百名亲随侍卫保护下“绕观钟山，采踏地势”，“十二日，成功率诸文武祭太祖，哭奠列宗毕，令甘辉、余新扎狮子山；万礼、杨祖扎第二大桥山上；以翁天祐为救应，御仪凤门要路；马信、郭义、黄昭、萧拱宸屯扎汉西门，连林明、林胜、黄昌、魏雄、杨世德诸营垒。又令陈鹏、蓝衍、陈魁、蔡禄、杨好屯扎东南角，依水为营；刘巧、黄应、杨正、戴捷、刘国轩屯扎西北角，傍山为垒，连周瑞、林察、张名振（？）等营。又令张英、陈尧策、林习山屯扎狱庙山，连诸宿镇护卫成功大营。各设鹿角了望，深沟木栅防御。江南一时震动”。这实在是一种奇异的部署。明代的南京城垣周围非常广大，以郑成功的兵力根本不可能做到将该城包围得水泄不通，惟一可取的战术是分兵数路佯攻，借以迷惑城内清军；而以主力选择城守薄弱环节，一举突破。郑成功计不出此，他过分迷信自己在军事和政治上的威慑力量，认为足以迫使城内清军不战而降。因此，从七月十二日部署“围城”安营扎寨，到二十四日全军败退，竟然没有组织过攻城。邵廷寀记：“初至，马信即欲挥兵登城。成功不许。”张煌言也说：“然延平大军围石头城者已半月（按：实际为十三天），初不闻发一镞射城中。”由于史料不足，我们实在难以准确知道以夺取南京为战略目标的郑成功在石头城下究竟出自何种考虑。野史记载，当成功部署诸将安营之时，“参军潘庚钟曰：细观城内，必然空虚，可令四面攻击，齐倚云梯，此城必然可得”。成功深以为然，正发令各提、镇预备云梯、木牌（类似盾的挡箭牌）、布袋（可装土垒成阶坡供登城之用），以便攻城。南京城内的清水师提督管效忠派人来纳款伪降，口称：“大师到此，即当开门延入。奈我朝有例，守城者过三十日，城失则罪不及妻孥。今各官眷口悉在北京，乞藩主宽三十日之限，即当开门迎降。”“功允其请，而厚赏之，复谕之曰：‘本藩攻此孤城，不过一脚尖耳。既然来降，姑准其宽限者，盖欲取信于天下也。若至期不降，攻入之时，寸草不留。’差者叩首而去。潘庚钟曰：‘此乃缓兵之计，不可凭信，可速攻之。’成功曰：‘自舟山兴师至此，战必胜，攻必取，彼焉敢缓吾之兵耶？彼朝实有定例，尔勿多疑。’庚钟曰：‘孙子有云：辞卑者，诈也；无约而请和者，谋也。欲降则降，岂恋内顾？决是城中空虚。速为进兵攻之，乃为上策。’功曰：‘古者攻城为下，攻心为上。今既来降，又准其约，若骤然攻之，彼心不服。俟其不如前约，然后急攻，莫谓城内人心悦服，且使天下皆知我行仁义之师。况太祖皇陵在此，亦不宜震动也。’功实以江上两次之捷，遂不听庚钟之言。发令诸提、镇，严防谨守，日则了望，夜则伏路，金鼓之声，日夜不息，守困以待其降。管效忠得差回报允限之言，喜曰：‘此乃朝廷之福。’随密檄附近救援。”江日升的记载在跟随成功南京之役的户官杨英的著作里可以得到印证。杨氏记载，七月十一日郑军截获清提督管效忠自镇江败回后派往苏、松等处调集援兵的公文和给清廷的紧急求援疏，其中说：“海师二十余万、战船千余艘，俱全身是铁，箭射不透，刀斩不入。瓜、镇二战，败回者魂魄犹惊，策战者（疑当为皆字）鞠缩不前。现攻下镇江、太平、宁国等府，浦口、六合、丹涂（当作丹徒）、繁昌、句容、浦江等县，滁、和等州；松江提督马进宝阴约归□。现在攻围南都，危如垒卵，乞发大兵南下救援扑灭，免致燎原焰天”，云云。郑成功阅后非常高兴，判断“南都必降”，当即命人草拟招降书，故意引用管效忠给清廷奏疏中的一两句窘迫之语，用箭射入城中。“管效忠回有书报，俱有稿在礼科”。同时，还写了一封密书通知苏松提督马逢知。
郑成功无疑是受骗了。郎廷佐、管效忠和在南京的满洲将领合谋愚弄固然是原因之一，主要因素还是他陶醉于瓜州、镇江两战胜利和大批州县的望风来附。他的一些作为使人不禁想起宋襄公之仁，似乎完全忘记了在总体上清方的兵力比自己强大得多，轻易许诺的一个月时间内必然造成两种后果：敌方在兵临城下的态势下不仅不会松懈防守意识，而且可以从容调兵遣将，部署反击；己方孤军深入，利在速战，弃此不图，锐气将逐渐消磨。换句话说，郑成功的部署实际上是把主动进攻变成了被动挨打。
下面再看清方的动态。自郑成功军突破长江防线，击败南京来援的管效忠部后，清南京满、汉文官武将已认识到当务之急是确保南京。为了保卫南京，他们一面以管效忠的名义卑辞“请降”，借以缓兵；一面不惜以放弃部分州县为代价，从附近地区调集一切可用的军队，同时向清廷发出十万火急的求援奏疏。在援军陆续到达之前，郎廷佐、喀喀木、噶褚哈、管效忠等人自知兵力不敌，不敢出城作战，因为出战必败，不仅使守城兵力减员，也将影响士气。
清方满文档案记载，六月三十日南京清军曾在江面击败“首帮抵宁贼船”，“缴获船只达二十余条，五十两重镀金王印一颗、锡铸将军印一颗，以及大量器械”。这是清将为向朝廷报功夸大战斗重要性而上报的战果。实际上六月三十日清军江中之战的对手只是张煌言所统“先上芜湖”的“轻舟数十”。煌言自记：“七月朔（按：明历与清历不同），虏侦我大䑸尚远，遂发快船百余，载劲虏，侵晨出上新河，顺流而下，击棹如飞。余左右不满十舟，且无利兵，战不利，几困。忽一帆至，则余辖下犂也。乘之复战，后䑸续至，虏始遯去，而日已曛矣。诘旦，整师前进。虏兵不出。”煌言所部“兵不满千，船不满百”，平均每船仅乘十人，这么小的一支船队被击败后，清军不敢追击，予以全歼，不是兵力不够，而是不能远离南京。这又从一个侧面说明了清南京守御力量相当单薄，也表现出清军将领的深谋远虑。
七月中旬，清军援师陆续赶到南京。苏州水师总兵梁化凤于六月二十八日率四千兵卒由崇明出发，在苏州与巡抚蒋国柱的抚标兵会合，七月十四日进至丹阳，傍晚时分连续接到总督郎廷佐四次调兵入援南京的羽书。化凤知道南京危急，连夜进兵，十五日上午到达句容县，这里是已经向郑成功纳款投降的地方，“丘陵曼衍，草木蒙茏”，化凤怀疑有埋伏，下令严密戒备，搜索前进，结果毫无郑军踪迹。通过险处以后，梁化凤笑着对部下说：“贼何知，反使有数千人蔽林扼险，则吾能安行无恐哉！”当天深夜即到达南京城下，郎廷佐等非常高兴，开正阳门让梁军入城。梁化凤部在十四日傍晚接到救援南京命令，自丹阳急速行军，次日深夜就进入南京城，只用了一天多时间；而郑成功在六月十六日攻克瓜州后，如果由长江南岸登陆，直趋南京，路程比梁化凤还要短。郑军云集南京城下后又满足于附近州县的纳降，并没有派出部队切断清军入援之路。在“围城”的十二天里，不仅梁化凤部长驱直入南京，江苏、浙江等地的驻防清军也相继赶到，“至七月十五日苏松水师总兵官梁化凤亲统马步官兵三千余名至江宁，又抚臣蒋国柱调发苏松提督标下游击徐登第领马步兵三百名、金山营参将张国俊领马步兵一千名、水师右营守备王大成领马步兵一百五十名、驻防杭州协领牙他里等领官兵五百名俱抵江宁”；浙闽总督赵国祚和驻防杭州昂邦章京柯魁派镶黄旗固山大雅大里、甲喇章京佟浩年带领驻防杭州披甲满洲兵五百名，浙江巡抚佟国器派抚标游击刘承荫领精兵五百名也“星驰赴援”；分驻南京上、下游的清军也源源到达。当郑成功沉浸于守城清军即将投降的梦幻之中时，清方却在不断调集援兵，力量的对比逐渐发生变化。
为了说明清方在作战初期的兵力不足和郑成功的坐失事机，应当再谈一下清廷的震惊。六月十九日清两江总督郎廷佐密疏报告瓜州失守，请求“速从京师调遣大兵前来，方可恢复瓜州，大江两岸城池亦不致失守”。紧接而来的是镇江失守、江宁（南京）危急一连串恶耗，郑军“势甚猖獗，连䑸长驱，□困江宁，侵犯上游，大江南北各州县相继失守，内外信息不通几一越月”。当时正在北京的王沄记载：“居久之，而闻京口之乱，京师大震。东南之客，皆惶怖思归，至有泣下者。”顺治帝福临惊惶失措，西方传教士汤若望叙述当时的情况说：皇帝“完全失去了他镇静的态度，而颇想作逃回满洲之思想。可是皇太后向他加以叱责，她说：他怎么可以把他的祖先们以他们的勇敢所得来的江山，竟这么卑怯地放弃了呢？他一听皇太后底这话，这时反而竟发起了狂暴的急怒。他拔出他的宝剑，并且宣言为他决不变更的意志，要亲自去出征，或胜或死。为坚固他的言词，他竟用剑把一座皇帝御座劈成碎块。照这样他要对待一切人们的，只要他们对于这御驾亲征的计划说出一个不字来时。皇太后枉然地尝试着用言词来平复皇帝底这暴躁。另派皇帝以前的奶母到皇帝面前进劝，可是这更增加了他的怒气。各城门已贴出了官方的布告，晓谕人民，皇上要亲自出征。登时全城内便起了极大的激动与恐慌。”关于福临要“御驾亲征”事，中方文献里也有类似记载，王熙当时在清廷任礼部尚书，备受顺治皇帝亲信，他也记载：己亥（1659）“以海逆入犯江南，上拟亲征，奉旨扈从，不果行”。洪若皋也在康熙二十四年（1685）三月追记：“世祖章皇帝闻变，震怒，于八月初九日驾幸海子（指北京供皇帝游猎的南海子），整饬六师亲征。是日申时，江南巡抚蒋国柱报贼已破。初十日子时，驾回宫，传百官于午门宣捷。寇平，以六等治从逆诸人罪，诛杀连年。”七月初八日，清廷“命内大臣达素为安南将军，同固山额真索洪、护军统领赖达等统领官兵征剿海逆郑成功”。清朝最高统治者于震惊之余，派出的仅仅是达素、索洪等二流人物，可以想见清廷在重兵聚集云贵之后，已经处于捉襟见肘的境地了。至于对江南清方当局造成的压力更是不可言喻，除了南京城中的总督郎廷佐等被迫约降以延时日外，漕运总督亢得时因责任攸关，不得不“出师高邮”往援南京，然而他早已闻风丧胆，以为不死于敌必死于法，七月二十一日竟然在途中从船上跳入水中自尽。