1649年（永历四年，顺治七年）正当孙可望部署原大西军由云南入贵州，开赴四川、湖南抗清前线时，清军向永历朝廷管辖下的两广地区展开了大规模的进攻。十一月初四日，清朝平、靖二藩尚可喜、耿继茂部攻占广州；次日，清定南王孔有德部占领桂林，两广地盘土崩瓦解。永历朝廷的文官武将除了少数慷慨就义以外，叛变投降的比比皆是；稍有民族气节的如方以智、钱秉镫等人或是避入深山少数民族居住区，或是披缁为僧，演出了一幕大散场的悲剧。
驻于梧州的永历帝一天之内接到东西两省省会失陷的消息，惊恐万状。在大学士文安之、严起恒等拥簇下于十一月初十日逃往浔州。浔州守将庆国公陈邦傅眼看大厦将倾，决意降清，阴谋劫持永历帝献给清方作贽见礼。朱由榔得到密报，不顾倾盆大雨，仓皇窜往南宁，皇帝的卤簿和随驾官员都被陈邦傅叛军搜劫一空。陈邦傅没有抓到永历帝，竟把宣国公焦琏杀害，向孔有德投降。
十二月初三日，朱由榔在南宁见情况紧急，无兵无将，辖地全失，已经走投无路了，才不得不把希望寄托于原大西军和原大顺军。这月二十一日首席大学士文安之自请往四川督师，以太子太保兼吏、兵二部尚书，赐尚方剑节制以原大顺军为主体的川中诸将。同时派编修刘为使者封孙可望为冀王，让他派兵入卫。按明朝制度，一字王为亲王，二字王为郡王，永历帝到危难关头决定破格封孙可望为一字王，却不同意真封秦王，原因是明初朱元璋的次子朱樉受封秦王，位居诸藩之首，传世二百多年，需要避免重复，也有恩自上出的意思。孙可望却因为用秦王名义发号施令已久，不愿拆穿早已誊黄公布的“伪敕”，拒不接受。杨畏知劝他接受冀王封号，说“假王何如真王”，孙可望置之不理。
1651年（永历五年，顺治八年）二月，清军由柳州南下，南宁岌岌可危，永历朝廷覆亡在即。孙可望急忙派遣贺九仪、张明志领劲兵五千赶赴南宁护卫永历皇帝，同时也借此机会逼迫朝廷承认伪敕封秦的合法性。贺九仪、张明志到达南宁后，杀兵部尚书杨鼎和，逼死阻挠封秦的首席大学士严起恒。许多南明史籍都说严起恒是被孙可望部将击毙或推入水中淹死，实际上是他负气自杀。据钱秉镫记载：“庚寅冬，车驾南幸，明年至南宁。其护卫张明志领铁骑五千迎驾，径登公舟，问封滇是秦邪，非秦邪？公正色曰：‘汝以迎驾来功甚大，朝廷自有重酬，固不惜大国封。今为此语，是挟封也。岂有天朝封爵而可挟者乎？’明志语不逊。公出舟大骂，跃水而死。可望兵大哗。从官后至者，土人言公死状如此。”
三月，朱由榔被迫正式承认了陈邦傅、胡执恭矫封孙可望为秦王的敕书和金印。孙可望也上疏谢恩说：
秦王臣朝宗望阙奏谢。臣自入滇以来，纪年而不纪号，称帅而不称王，正欲留此大宝以待陛下之中兴。此耿耿孤忠，矢之天日者也。
封秦的争议总算是解决了，但双方的矛盾并没有因此缓和。就孙可望来说，他既需要朱明皇帝这面旗帜，把永历帝掌握在自己手中，借以挟天子以令诸侯；又明知朱由榔和忠于明室的朝臣是在山穷水尽的情况下才违心地同意真封秦王。于是，他采取敬鬼神而远之的策略，名义上尊奉永历年号，正式自称秦国“国主”，在贵阳建立行营六部，以范鑛、马兆羲、任僎、万年策等为吏、户、礼、兵部尚书，从而实际上接管了永历朝廷的权力。永历帝及其为数不多的廷臣仍想威福自操，对于孙可望的日无朝廷、任意格杀、逼死大臣，难免心怀疑惧。接着，又在杨畏知的问题上进一步激化了双方的矛盾。杨畏知是忠于明室的，他是陕西宝鸡人，和孙可望、李定国、刘文秀等同乡，又较早和原大西军合作共事，如果安排得当本可以从中斡旋，减少双方隔阂。当杨畏知奉孙可望之命来到南宁时，认为贺九仪等逼死首席大学士严起恒有伤大体，上疏劾奏二将。永历帝决定破格授予杨畏知礼部侍郎兼东阁大学士的官衔入朝辅政。这一措施本来是为了加强朝廷同原大西军将领之间联络的纽带。不料，孙可望得知后大为不满，命令贺九仪把杨畏知押回贵阳，责问他为什么擅自接受永历朝廷大学士职务。杨畏知回答道，既然你已经接受朝廷的秦王封爵，我为什么不可以接受朝廷的大学士职务。孙可望认定他心向永历帝，不忠于己，下令把他拖出斩首。这件事在《滇缅录》内记载得比较详细：
八年（辛未，永历五年）从朱天锡（朱天麟）请改封可望为冀王，以编修刘茝为封使。未至，可望遣其将贺九仪及总兵张胜、张明志、杨威等率兵万人，由广宁驰南宁护跸，且胁改秦封。内阁严启（起）恒、杨鼎和，科臣刘尧珍、吴霖、张载述抗论不允。九仪盗杀鼎和于昆仑关，又击杀起恒水中……，并杀尧珍等。数日，胡执恭自泗城至，泣对曰：曩日之事，诸臣死之，臣膏斧余生，何敢再置一喙。但自封议诪张以来，可望愤然用兵，外并诸镇，内杀重臣，其心已不可问，然我地日蹙，兵日益散，万一势迫长驱，舍西南一块土更无捉足之地，不得不仍申封秦之典，开一线滇黔以备缓急。三月，可望上疏言，臣秦人也，不愿封冀。永历乃缮玺书命执恭往黔慰谕可望，更封秦王。畏知再至，深自恨，痛哭入见。永历留之入阁办事。畏知抗疏劾贺九仪贼杀大臣之罪，九仪报可望。可望怒，使指挥郑国执畏知至黔。畏知入见，即大骂逆贼，终不可与有为，取头上帻击其面。可望怒，杀之。此辛卯五月六日事也。定国、文秀皆与畏知善，益恨可望。
杨畏知之死，充分暴露了孙可望的野心，他要的只是永历朝廷这块招牌，一切生杀荣辱的大权都揽归自己。这不仅加深了永历君臣的畏惧，也引起原大西军主将李定国、刘文秀等人的不满。这年十一月，清军逼近南宁，永历帝召集廷臣会议何去何从。有的人建议逃往两广海滨依靠李元胤的残兵败卒；有的主张迁入越南避难；也有的提议航海往福建投奔郑成功；掌锦衣卫事文安侯马吉翔和太监庞天寿极力主张前往云南依赖原大西军，首辅吴贞毓由于自己曾经反对封孙可望为秦王，这时顾虑重重，不敢决策。特别是永历帝本身就“不欲就可望”。孙可望派来的护卫将领贺九仪见朝廷议论纷纷，多不愿依靠近在咫尺的原大西军，他愤愤不平地入朝对廷臣说：“昔秦王为请移跸滇黔，特命我扈驾。今诸臣既各疑贰，我岂能担此重任乎？”随即拔营而去。十二月初十日，清军线国安部占领南宁。永历君臣经新宁州（今广西扶绥）乘船溯左江逃至濑湍（在今广西崇左县东），由于上游水浅，“尽焚龙舟重器”，派禁兵抬辇由陆路逃难，经龙英（今广西大新西）、归顺（今广西靖西）、镇安（今广西德保）窜至桂滇交界处，遇上原大西军狄三品、高文贵、黑邦俊部才转危为安。南宁失守后，永历朝廷基本上已经没有自己的管辖区了，从此一直驻于原大西军接管的地区内。
1652年（永历六年，顺治九年）正月初一，永历帝和他手下为数不多的臣子、眷属在云南省最东边一个名叫皈朝的村子里度过了传统的节日。半个月后移到了广南府（今云南省广南）。孙可望接到报告后，经过再三斟酌决定把朱由榔及其随行人员迎往贵州安隆千户所城居住，派副总兵王爱秀带兵护送，呈上的奏疏中写道：
臣以行在孤处僻粤，再次迎请，未奉允行。今正月初三日接外后营总兵狄三品等塘报，云皇上驾抵皈朝，欲移幸广南，臣不胜欣喜。臣前预虑圣驾必有移幸之日，所以先遣各营兵马肃清夷氛，道路无碍。广南虽云内地，界邻交趾，尚恐敌情叵测。臣再思维，惟安隆所乃滇黔粤三省会区，城廓完坚，行宫修葺，巩固无虞。且以皇上屡历艰危，当思长策，岂可再触惊忧。今若竟抵安隆，暂劳永逸，一切御用粮储朝发夕至，较广南逼近交夷，安危又大不同矣。特遣副总臣王爱秀前来奉迎。若异日中原大拓，东南移都，亦无艰难纡折之苦。临奏不胜激切。
永历朝廷在走投无路的情况下，勉强接受孙可望的安排，在王爱秀护送下搬到了安隆千户所，为了使名字好听一些，改为安龙府。据江之春记载，“壬辰（1652，永历六年，顺治九年）二月初六日，上自广西南宁府移跸贵州安龙府，……时廷臣扈随者，文武止五十余人”，加上少数兵丁、随从人员和家属眷口也不过二千九百余人。《残明纪事》中说：“王自入黔，无尺土一民。”其实，更正确的说法应当是：帝无尺土一民，方始入黔。永历帝和他寥寥可数的廷臣迁入原大西军余部的控制区，标志着这位南明皇帝被迫把自己和小朝廷的命运完全托付给原大西军。
这种新情况的出现，如果能够有效地利用本来是可以把全国的抗清斗争推上一个新阶段。因为，自从清兵南下之后，满洲贵族加紧推行民族征服和民族压迫政策，激起了汉族士民的激烈反抗，导致民族矛盾上升为全国的主要矛盾。然而，尽管各地的抗清斗争风起云涌，却差不多都以失败告终。失败的根本原因在于南明朝廷自身的腐败，内部纷争离析，名义上从属朝廷的各种抗清力量之间，以至于某一个抗清团体的内部，总是矛盾重重，相当大一部分可以用于抗清的力量在内部冲突中被消耗了。改变这种局面，需要两个条件：一是利用汉族绅民长期存在的正统思想，以朱明皇帝作为号召和团结各种抗清势力的旗帜；一是要有一支拥有相当实力又忠于抗清事业的力量作为核心。具体来说，永历皇帝就是当时惟一适合的旗帜，而孙可望为首的原大西军经过改编和养精蓄锐之后，正是支撑、团结各种抗清势力的核心。道理很明显，只有以永历朝廷为正统，以复明为号召，孙可望等的西南抗清力量才能同东南沿海的郑成功抗清义师团结起来；各地汉族官绅士民的反清派是以恢复明朝为宗旨的，他们中间的许多人对原属农民军的孙可望、李定国、高一功、李来亨等怀有很深的偏见，在这种情况下，抛开永历朝廷就不可能达到号召远近的目的；甚至为了使原属大西、大顺这两支农民军的武装（还有曾属农民军的混十万马进忠等人）在抗清斗争中实现有效的联盟，也必须借重永历朝廷。从另一方面说，永历朝廷毕竟是腐朽没落的明王朝的延续，对人民的敌视，内部的腐败和勾心斗角已经成为深入骨髓的痼疾。当它还拥有直属自己的地盘和兵力的时候，无论是对大顺军还是对大西军都采取暗中防范、明加排斥的方针，双方的关系往往陷入僵局，导致丧师失地。在清军追击下，永历朝廷有限的实力和地盘丧失一空，被迫投奔原大西军，实际上是来了一次大换血。这样，推进抗清斗争所必要的两大要素才有可能真正结合起来。
然而，可能性并不一定能够成为现实。当永历帝已经被安置于笼中以后，孙可望作为主角登场了，事实证明他没有演好，他不懂舞台上的主角并不一定是剧情中地位最高的人。对于孙可望的秉政，我们应该有个全面的认识。一方面，他在明清之际的政治风云中确实是出类拔萃的人物，治理军国大政表现了非凡的才能；另一方面，他对权力和地位的欲壑难填使他利令智昏，无法做到高瞻远瞩，正确地驾驭全局。就治军治国的才能而言，他在顺治三年冬（1647年1月）张献忠遇难后接过元气大损的大西军领导权，开疆辟土，把久历战乱的云南治理得相当不错。在接管贵州后，也在短期内就把这个贫瘠的省份治理得井井有序，生产迅速恢复。自然，治理云贵地区不能全部归功于孙可望一个人，但他作为最高决策人所起的作用则不容低估；同样，李定国在顺治九年以后取得的辉煌战果同在云南的休整和后勤支援也是分不开的。
孙可望决策联明抗清是完全正确的，在联络永历朝廷的初期备受朱由榔及其廷臣的欺骗与刁难也是事实。从他不失时机地派兵救出永历皇帝，安置于自己的管辖区来看，表明他对永历皇帝的号召作用是有所认识的。然而，在如何正确利用永历这面旗帜上，孙可望却犯了极大的错误。他光知道暂时需要利用永历朝廷，却不能安置得当，注意维护朝廷的表面尊严。
当时，原大西军管辖区内有两个政治中心，一个是云南省会昆明，另一个是贵州省会贵阳。前者是原大西军四将军长期活动的中心，后者是孙可望以“国主”身分发号施令的场所，这里建立了属于孙可望的六部等中央机构，相当于封建时代皇帝的行在。永历帝迁入原大西军管辖区后，本来应该驻跸于昆明或贵阳，以原大西军建立的政权为基础逐步改造南明朝廷。孙可望却没有这样做，他完全从个人的利害出发，惟恐把永历帝迎至昆明后可能受李定国和刘文秀等的影响，自己不便操纵；如果迎来贵阳，不仅自己得定期朝见称臣，而且重大军国重务总应在形式上取得皇帝的认可。这对于野心勃勃的孙可望都是难以容忍的。因此，他把永历帝及其为数不多的廷臣、随从迁往自己的嫡系军队控制下的安隆，这里原先只是明代的一个千户所城，地方僻小，居民不过百家。永历皇帝居住的千户所公署虽称行宫，其简陋程度可想而知。而王应龙在昆明为孙可望“营造王府，用黄瓦，拆呈贡县城砖石为墙，脚宽六尺。大门外设通政司，立下马牌，制天子仪仗，殿悬五龙，设螭陛，选有声音者为鸿胪寺赞礼。显然有僭称天子之形”。在贵阳也“大兴土木，建立宫殿、楼观甚美伟。又作行宫十余所于滇、黔孔道，以备巡幸”。清朝初年在湖南、贵州任职的彭而述依据亲身经历写道，自宝庆（今湖南邵阳）城外三十里的长烟司直至贵州、云南，每一舍设孙可望行宫一所，如清平卫宫邸“熳烂魁杰，台八九层，榴花亭子布置俨雅，与靖州署同”。这些行宫虽不一定都是新建的，至少也经过维修铺设。国难当头，民力凋蔽，孙可望的追求享受，讲究排场，实在令人吃惊。这同他拨给永历帝居住的安龙相比，形成鲜明的对照。
宸居既是如此简陋，供应也极为菲薄。孙可望任命亲信范应旭为安隆府知府，张应科为总理提塘官。每年给银八千两、米六百石供永历君臣、随从支用。“帝以不足用为言，不答”。范应旭、张应科“造册，开皇帝一员、皇后一口，月支银米若干”。他们还奉命对永历朝廷的动静严密监视，随时飞报可望。永历皇帝实际上处于软禁之中。连原大西军领导人物李定国、刘文秀未经孙可望许可都不得直接同永历帝往来。例如，朱由榔刚迁到安龙的时候，“李定国、刘文秀自称孙可望之弟，恭候万安，并进银币，食物值可万计。可望闻而益恶之”。又如，李定国攻克桂林，“报捷于安龙行在。帝以玺书劳慰，极其称奖。孙可望知之，以为捷不报己而报帝，深恨之”。定国桂林之捷不仅向孙可望作了报告，献俘也是解往贵阳，不能说是“不报己而报帝”，但定国派使者赴安龙向永历帝奏捷大概确有其事。孙可望却认为所有军国重事都应由自己一手握定，视永历帝与大将之间文书往来为大忌，足见其心胸偏窄。