清军击败大顺军，占领陕西以后，摄政王多尔衮不失时机地着手部署主力南下。他任命了陕西三边总督孟乔芳等西北地方军政官员从事善后事宜，把主要兵力集中于收取江南，统一全国的大业。弘光朝廷“借虏平寇”的如意算盘终于实现了，然而，朱由崧、马士英、史可法既然怕引火烧身，在清军主力西进时幸灾乐祸，不敢派重兵北上山东、河南，这时，他们就只能自食苦果了。
摧毁南明弘光朝廷的清军实际上是三路齐头并进。多铎部由陕西出潼关，经洛阳东进至商丘，然后向南直趋泗州、扬州，进攻南京，得手后分兵攻取太平府（今当涂）、芜湖，其主要对手是高杰部、刘良佐部、黄得功部明军，是为中路。英亲王阿济格部尾随李自成部大顺军由陕西商洛、河南邓州，入湖北襄阳、荆州、武昌，直到江西九江一带，除击溃李自成带领的大顺军外，乘势解决左良玉部明军，同多铎部在今安徽省境内会师，是为西路。另一部清军由原驻山东的固山额真准塔率领，南下徐州，沿运河水陆并进，收取宿迁、淮安、兴化、通州（今南通）、如皋以及长江以北滨海地区，这支清军攻击的目标主要是刘泽清部明军，是为东路。应当说，清廷动用的兵力是相当雄厚的。三月间，多铎奏报：二月十四日已派遣部分兵马抵达河南，“招降流贼镇守河南伪平南伯刘忠，旋得平定江南之谕，即于三月初五日率师南征”。同月二十五日又报：“三月初七日，臣统兵出虎牢关口，固山额真拜尹图等出龙门关口，兵部尚书韩岱、梅勒章京伊尔德、侍郎尼堪等统外藩蒙古兵由南阳路，三路兵同趋归德。”四月初五日，多铎统大军从归德府（今商丘）南下，沿途州县望风归附。十三日清军至泗州（今安徽泗县），明守泗总兵率部南逃，清军遂在这天晚上渡过淮河。
在左良玉部东下、清军南侵的紧急情况下，史可法惊惶失措，胸中漫无主见。应廷吉记载，当时一部分南明军队驻于高邮，史可法一天之内三次发出令箭，上午令邳宿屯田道应廷吉“督一应军器钱粮至浦口会剿”左良玉部叛军；中午令“诸军不必赴泗，速回扬州听调”；下午又令“盱眙告急，邳宿道可督诸军至天长接应”。应廷吉对诸将说：“阁部方寸乱矣，岂有千里之程，如许之饷，而一日三调者乎！”史可法本人在四月十一日赶赴天长，檄调诸军援盱眙，忽然得到报告盱眙守军已经投降清朝，他对部队几乎完全失去控制，“一日一夜冒雨拖泥，奔至扬州”。十七日，清军进至距离扬州二十里处下营，次日兵临城下。史可法“檄各镇援兵，无一至者”。实际上史可法节制的刘良佐和原高杰两藩的将领就在这几天里不战而降。四月十九日高杰部提督李本深率领总兵杨承祖等向清豫亲王多铎投降，广昌伯刘良佐也率部投降；二十一日总兵张天禄、张天福带领部下兵马投降，随即奉多铎之命于二十四日参加攻取扬州。扬州城里只有总兵刘肇基部和何刚为首的忠贯营，兵力相当薄弱。由于城墙高峻，清军的攻城大炮还没有运到，多铎派人招降史可法、淮扬总督卫胤文，遭到严词拒绝。二十一日，甘肃镇总兵李棲凤和监军道高歧凤带领部下兵马四千入城，两人的意思却是劫持史可法，以扬州城投降清朝。史可法毅然说道：“此吾死所也，公等何为，如欲富贵，请各自便。”李棲凤、高歧凤见无机可乘，于二十二日率领所部并勾结城内四川将领胡尚友、韩尚良一道出门降清。史可法以倘若阻止他们出城投降恐生内变为理由，听之任之，不加禁止。
当清军初抵城下时，总兵刘肇基建议乘敌大众未到，立脚未稳，出城一战。史可法却说：“锐气不可轻试，且养全锋以待其毙。”在城守方面，“旧城西门地形卑下，城外高阜俯瞰城下，势若建瓴，且为兴化李宦祖塋，树木阴，由外达内，绝无阻隔，枝干回互，势少得出。诸将屡以为言。公以李氏荫木，不忍伐也。且言，诸将以此地为险，吾自守之”。二十四日夜间，清军用红衣大炮轰塌城墙，“城上鼎沸，势遂不支”。二十五日，扬州陷落，刘肇基战死，扬州知府任民育、何刚等壮烈牺牲，史可法被俘后遇难。
对于史可法的誓死不降，应当充分肯定他的民族气节。长期以来，许多学者和文人墨客受明清门户之见的影响，对史可法存在着一种特殊的偏爱，不顾史实作了过分的渲染。综观史可法的一生，在整个崇祯年间并没有多少值得称赞的业绩；他的地位和名望迅速上升是在弘光时期。作为政治家，他在策立新君上犯了致命的错误，导致武将窃取“定策”之功，大权旁落；作为军事家，他以堂堂督师阁部的身分经营江北将近一年，耗费了大量的人力、物力、财力，却一筹莫展，毫无作为。直到清军主力南下，他所节制的将领绝大多数倒戈投降，变成清朝征服南明的劲旅，史可法驭将无能由此可见。即以扬州战役而言，史可法也没有组织有效的抵抗。某些史籍说他坚守扬州达十天之久，给清军重大杀伤，也不符合事实。史可法自己在四月二十一日写的遗书中说：清军于十八日进抵城下，“至今尚未攻打，然人心已去，收拾不来”。多铎下令攻城以前，史可法即已“自觉愦愦”，把军务交幕僚处理。二十四日清军开始攻城，不到一天扬州即告失守。史可法作为南明江淮重兵的统帅，其见识和才具实在平凡得很。比起江阴县区区典史阎应元、陈明遇率领城中百姓奋勇抗清八十三天，相去何止千丈。顺治十年（1653）谈迁路过扬州，曾经专程到梅花岭寻谒史可法衣冠冡，回首往事，不胜感慨，写道：“江都地多陵阜，故名广陵，城坚濠广，四野曼延，正利步骑，雄闻晋唐，今西门摧颓，岂史氏尚不逮李庭芝耶？”于惋惜之中也指斥了史可法的无能。总之，史可法的一生只有两点值得肯定：一是他居官廉洁勤慎，二是在最后关头宁死不屈。至于他的整个政治生涯并不值得过分夸张。明清易代之际激于义而死焉者多如牛毛，把史可法捧为巨星，无非是因为他官大；孰不知官高任重，身系社稷安危，史可法在军国重务上决策几乎全部错误，对于弘光朝廷的土崩瓦解负有不可推卸的责任。
清军占领扬州以后，多铎以不听招降为由，下令屠城。他在“谕南京等处文武官员人等”的令旨中说：“昨大兵至维扬，城内官员军民婴城固守。予痛惜民命，不忍加兵，先将祸福谆谆晓谕，迟延数日，官员终于抗命。然后攻城屠戮，妻子为俘。是岂予之本怀，盖不得已而行之。嗣后大兵到处，官员军民抗拒不降，维扬可鉴。”扬州居民除少数破城前逃出和个别在清军入城后隐蔽较深幸免于难者以外，几乎全部惨遭屠杀，“城中积尸如乱麻”。王秀楚依据亲身经历写了一本《扬州十日记》对清军自四月二十五日至五月初一日在扬州的暴行作了比较详细的记载，如二十七日，“杀声遍至，刀环响处，怆呼乱起，齐声乞命者或数十人或百余人；遇一卒至，南人不论多寡，皆垂首匐伏，引颈受刃，无一敢逃者。至于纷纷子女，百口交啼，哀鸣动地，更无论矣。日向午，杀掠愈甚，积尸愈多，耳所难闻，目不忍睹”。直到五月初二日才安官置吏，“查焚尸簿载其数，前后约计八十万余”。
史可法牺牲了，在南明士绅中仍被视为抗清复明的英雄备受敬仰。洪承畴被清廷派到南京任招抚江南大学士时，有人在乌龙潭写了一副对联：“史册流芳，虽未灭奴犹可法；洪恩浩荡，未能报国反成仇。”1648年（顺治五年）正月下旬在巢县、无为州还发生了假借史可法名义起兵抗清的事。宣城人朱国材曾任史可法记室，清军南下后他躲在巢县姓周的家里，“敝衣草履，形容枯槁，曰：‘我史阁部也，苦身劳形，志存恢复。今约会兵数万，刻日齐集，大事可图也。但机事贵密，不可轻洩。’”有盐城起义失败的厉豫避难巢县，同朱国材结盟，以史可法的名义号召士民，正月二十五日集众一千多人乘夜攻破巢县，二十九日又攻克无为州。几天以后，清援军赶到，“获贼首朱国材、厉豫，从贼者尽歼灭，仍误杀良民无数”。当朱国材冒充史可法号召反清复明之时，巢县生员祖谦培、无为州生员沈士简等十余人都“头巾蓝衫”前往谒见，共图义举，后来遭到清政府的无情镇压。这个“伪史阁部案”说明史可法在南明绅民中享有很高的声望。
清军攻克扬州前后，江北明朝官军几乎毫无斗志，一矢未发即仓皇投降。高杰部官军在其子兴平侯世子高元照、提督李本深、总兵李成栋等带领下先后降清；广昌伯刘良佐也率部投降。东平侯刘泽清在清军南下时，“将原管淮阳十四州县土地、人民、兵马、钱粮留交总兵柏永馥”代理，自己同山东总督王永吉、总漕都御史田仰等带着一批文武官员乘船逃往海上。这时南京已经陷落，清固山额真准塔统偏师由山东南下，五月十八日占领徐州，没有遇到任何抵抗就接管了邳州、宿迁、睢宁、沭阳、桃源、清河等县，二十八日柏永馥率部投降，淮安失守。六月，准塔和清朝委任的巡抚赵福星派人持书信往海上招降刘泽清等人。刘泽清即在闰六月二十四日赴淮安投降。据多铎向清廷奏报，来降的南明总兵多达二十三员、副将四十七员，马步兵共计二十三万八千三百名。仅这一批在江北投降清朝的南明兵员数目就超过了多铎、阿济格两路兵力的总和。何况还有左良玉之子左梦庚带领麾下十五员总兵全军降清；黄得功部将田雄、马得功的叛变投降。弘光五大藩镇这样望风而降，并不是兵将不堪一战，而是他们凭借“定策”等原因形成尾大不掉的势力集团，有挟制朝廷之心，无忠贞报国之志。他们所关心的既然只是保住自己的荣华富贵，一旦强敌压境，自然以归顺“叙功”为上策。后来展开的历史场面表明这五藩下的总兵李成栋、李本深、金声桓、李国英、田雄、马得功、徐勇等人都拥有相当的战斗力，他们为清廷征战时往往发挥出超越满军的作用。李成栋、金声桓等举兵反清时，满洲贵族也视之为畏敌。弘光朝廷依赖笼络藩镇而立，又以藩镇叛降而亡，这个历史教训是非常深刻的。