弥勒教首领彭莹玉从元顺帝至元四年（公元1338年）袁州起义失败以后，逃避在淮西一带地方，依靠当地人民掩护，秘密传布教义，组织武装力量，准备更大规模的起义。这人信仰坚定，有魄力，有口才，善于组织、宣传鼓动工作。他在和农民共同生活中，经常和农民谈话，说出老百姓的苦处，指出元朝政府一定会被组织起来的人民所推翻，给受苦难的人民以希望和信心。尽管他使用的是宗教的语言，掺杂着大量的迷信、落后的内容，但是，要起来革命，只有革命才有出路，这一点却是明确的，是能够为广大人民所理解和支持的。他辛辛苦苦在地下工作了十四年，成千成万的穷苦人民团结在他的周围。至正十一年（公元1351年），他和铁工麻城邹普胜、渔人黄陂、倪文俊组织西系红军，举起了革命的旗帜。邹普胜膂力出众，讲义气，结交江湖朋友，很有威信。倪文俊是水上英雄，打鱼的人也和贫苦农民一样，要交鱼税，交船税，成天这样税，那样税，被剥削得实在受不了。倪文俊出头带领渔夫抗税抗捐。官兵来追捕，他率众抗拒，大败官兵，就成了黄陂一带的起义领袖。
徐寿辉是罗田的布贩，又名真逸，真一。布贩子经常来往城市和农村，他人缘好，结交了不少朋友，又长得魁梧奇伟，相貌出众。入了教，彭莹玉推为首领，说他是弥勒佛下生，当为人世之主。这年八月间，一切都准备好了，就焚香誓众，起兵反元。九月占领蕲水和黄州路，以蕲水为都城，取意于西方净土莲台，号为莲台省。立寿辉为皇帝，国号天完，年号治平。分兵两路，一路由邹普胜、倪文俊率领，占领汉阳、武昌、安陆、江陵、沔阳、岳州等地；一路由彭莹玉、项甲（又名项奴儿、项普、项普略）率领，攻克江州（今江西九江）、饶州（今江西鄱阳）、信州（今江西上饶）、袁州、徽州。至正十二年七月，由饶、徽集中兵力，入昱岭关，取杭州路。天完疆域扩充到今湖北、湖南、江西、安徽南部和浙江西北部。这支军队纪律好，不杀百姓，不奸淫掳掠，口念弥勒佛号。每攻克城池，便登记归附的人民姓名，各令安业，只运走官府府库里的金帛，作为军费，很得人民拥护。彭祖师的威名，吓得元朝地方官吏胆战心惊。
彭莹玉连下徽、杭，分兵取浙西、浙东州县，正在兵力分散的时候，突然遭到元军的意外袭击。这支元军主力在攻陷安丰后，正要进攻濠州，中途奉紧急军令回援江南，趁彭莹玉在杭州还没有站稳脚跟，军力孤单，出其不意，乘虚进攻，红军大败，彭莹玉、项甲战死，杭州、徽州又为元军所占。
彭莹玉失败的原因，主要的是：弥勒教的未来天国是幻想，是神话，是迷信，它吸引了组织了大量的贫苦农民、小手工业者、小商小贩来参加反元斗争，对当时的封建统治阶级起了打击作用。但是，它认为封建统治皇朝一经推翻，不必再努力劳动，也不必再进行革命斗争，就会出现所期望的“地上乐园”了。在这种束手等待好日子到来的懒汉思想指导下，攻占城邑以后，只是发放库粮给穷人，搬运金帛回老家，吸引更多的贫苦农民和游民来壮大自己的队伍，再去攻占新的城邑，拿不出积极的具体的方针政策，这样，也就不可能巩固和发展所得到的胜利果实，更不可能解决当时社会上存在的阶级矛盾，建立新的社会。其次，各地红军的力量虽然很大，但从来没有统一的指挥和通盘的军事调度，“各有其众，各战其地”。宋和天完的军队都是单独作战，尽管在个别战役上，都起了削弱元朝军力的作用，但在全面战局上，却不能互相支持、互相配合，取得决定性的胜利，甚至有时还发生内部冲突，以致抵销、削弱自己的力量。因之，在反抗腐朽的元朝统治的斗争中，当红军力量集中的时候，很容易取得胜利。相反，当红军军力分散的时候，也极容易遭到失败。胜利得快，失败得也快，占地方虽多，却守不住，巩固不了。第三是江浙一带土地特别集中，大地主人数多，军力强，顽强地抵抗红军，这股力量和元军主力结合，就造成红军局部的军事劣势，一遭意外袭击，便非失败不可了。
彭莹玉虽然牺牲了，但他的威名和事迹仍然为淮西和蕲、黄一带的农民所传诵歌唱，记录红军起义的历史家也片断地叙述了他的活动。十四年后，罗田县的弥勒教徒还假冒他的名字，铸印章，设官吏，反抗朱元璋的统治。洪武六年（公元1373年）罗田县又有人自称弥勒佛降生，传写佛号。蕲州弥勒教徒烧香聚众。都为明兵捕杀，也可见其影响入人之深了。
徐寿辉是以人缘好、相貌好被推作皇帝的，庸庸碌碌，没才干，也没见识。彭莹玉一死，失去依靠，越发手足无措。他嫌蕲水不够繁华，迁都到汉阳。丞相倪蛮子（文俊）掌握兵权，寿辉为其所制，毫无实权。治平七年（元至正十七年，公元1357年）寿辉和左右图谋，想去掉倪文俊，倪文俊也设计谋杀寿辉，被人告发，率兵出奔黄州。文俊部将沔阳人陈友谅，家世打鱼为生，力气大，有一身好武艺。在县里当贴书，和上官不合，屡被责罚，发怒投奔红军，立了战功，做领兵元帅。文俊逃到黄州，正是他的防区，用计袭杀文俊，夺过军队，自称平章。向东侵占安庆、池州、南昌诸地，和朱元璋接境。两军对峙，打仗互有胜负。龙凤六年五月，陈友谅挟徐寿辉统大军攻下太平，元璋守将花荣战死。陈友谅进驻采石，志得意满，自为以可以克日占领应天了，使人杀了寿辉，等不得择日子，挑地方，就以采石五通庙为行殿，在暴风雨里，即皇帝位，国号汉，改年号为大义，尽有江西、湖广之地。
群雄中陈友谅的军力最强，疆土最广，野心也最大。朱元璋在应天，友谅顺流而下，看元璋是笼中的鸡，手到拿来。派遣使者和张士诚相约，东西夹攻，瓜分朱元璋的领地。友谅水军大舰名为混江龙、塞断江、撞倒山、江海鳌等共一百多艘，战舸几百条，真是“投戈断江，舳舻千里”。应天的文官武将都吓慌了，有人主张投降；有人主张放弃应天，保存军力，再作计较；有人主张主动出击太平，牵制友谅兵力。七嘴八舌，乱成一团。胆子小的竟背地里收拾细软，盘算城破后的去处了。
刘基到了应天之后，元璋征求他对军事形势的意见，刘基分析东西两面情况说：“张士诚龌龊无大志，只想保住他那块地方，不会有什么作为，暂时不必管他。主要的危险的敌人是陈友谅，他拥有精兵大舰，而且据我上游，野心勃勃。面对这样的形势，军事上就必须争取主动，针对主要的敌人，集中力量先除陈友谅，上游无事，张士诚便势孤了，一举可定。然后再北取中原，可成王业。”元璋听了，极为称赞。
陈友谅东下的警报传来以后，元璋和刘基两人在卧室内密议：投降不是办法，逃走更不是办法，目前的出路只有坚决抵抗。抵抗有两种打法：一种是两线同时作战，东西兼顾，兵力一分，拿自己的一半兵力去对付陈友谅的全部军力，必败无疑；另一种打法是迅速集中主要兵力，看准敌人弱点，做致命的一击，取得胜利后，再回师来对付另一线，这也还是两线作战，不同的是以自己的全部兵力集中打击敌人的全部兵力，先打垮一个，再匀出手打另一个。关键只在于争取军事上的主动。两人仔细研究两线形势，断定主要的敌人是陈友谅，论兵力陈强张弱，论士气陈旺张馁，论水军陈多张少，那么，就很明白，只要先集中力量打败陈友谅，张军势孤，连进攻都不可能了。
要先打击陈军，最好使他先来进攻，造成有利战机。元璋部将康茂才和陈友谅是老朋友，茂才的老门房也侍候过陈友谅。茂才受命使老门房偷跑到友谅军中，带了茂才的亲笔降书，还告诉了许多假军事情报，愿以自己一军和友谅里应外合，并劝友谅分兵三路直取应天。友谅喜极，问康将军现在何处，说现守江东桥，问是石桥还是木桥，答是木桥。约好友谅亲自进军江东桥，以喊“老康”作信号。
陈友谅的进军路线和军力分配都弄清楚了。元璋一面调胡大海军进取广信（今江西上饶），捣友谅的后路，一面按友谅进军路线，设下重兵埋伏。连夜把江东大桥改为石桥，一切准备停当，只等友谅自投罗网。
元璋亲自在卢龙山顶这个踞高点指挥，规定信号，发现敌人举红旗，伏兵出击举黄旗。友谅兴冲冲带领主力军赶到江东桥，一看是大石桥，知道被骗，大吃一惊，锐气便挫了一半，连喊老康，又无人答应，越发胆战心惊。正在犹疑间，山上黄旗招展，四周伏兵高声呐喊，奋勇出击，把友谅这支精兵团团围住，战鼓雷鸣，山上、平地、水里一齐打，这一仗把友谅的主力全军歼灭，杀死淹死不计其数，俘虏了两万多。友谅水军正值潮退搁浅，动弹不得，全被俘获。元璋乘胜收复太平，下安庆，取信州、袁州。
友谅吃了大败仗，张士诚也不敢出兵了。
龙凤七年正月，小明王封元璋为吴国公。
友谅不服输，七月间又遣将攻下安庆。元璋大怒，召开军事会议，决定溯江西伐。龙骧巨舰上建立大旗，上面写着“吊民伐罪，纳顺招降”八个大字。
友谅为人忌能护短，从杀徐寿辉后，寿辉的将帅不服，又怕友谅杀害，纷纷投降元璋。部下骁将双刀赵（普胜）屡次攻陷元璋西线军事重镇，是元璋死敌，被元璋使反间计，友谅一怒把他杀了。双刀赵的将领心怀怨恨，也就不肯出力死战。元璋趁友谅将帅不和，士气低落，大举进攻。亲自统军一鼓攻下安庆、江州，友谅守将丁普郎、傅友德全军归附，友谅逃奔武昌。江西州县和湖北东南角，就此全归元璋版图。朱元璋的领土日益扩大，陈友谅的却日益缩小，几年来的军事局面，在这一战役后完全倒转过来，元璋的军事实力已经可以和友谅一决雌雄了。
当江南朱陈两军血战正酣的时候，江北的军事局面也起了极大的变化。红军接连失败，形势很危急。元朝大将察罕帖木儿收复关、陇，趁着山东红军内部分裂，自相残杀，招降红军丞相花马王田丰，平定山东，军威复振。
几年来山东在小明王大将毛贵的治下，扩大疆土，建立制度，局面日渐稳定。毛贵有政治才能，有策略，有办法，他招降了元“义兵”万户田丰、俞宝、王信，壮大了军力；立宾兴院，选用元朝官吏分守诸路。于莱州立屯田三百六十，每屯相去三十里，造大车百辆，往来运粮。定制无论官田民田，收成十分止取二分。冬则陆运，夏则水运，供给前方军需。原来在濠州的赵均用、彭早住，驻军淮泗一带，早住病死，均用被元军攻逼，抵挡不住，便北上和毛贵合伙。均用最恨元朝官吏，毛贵不但选用元朝官吏做地方官，还先后招降从黄军出来的红军死对头田丰一伙大地主武装力量，均用十分气愤，龙凤五年四月冷不防袭杀毛贵。七月间毛贵部将续继祖从辽阳回到益都（今山东益都），杀了赵均用。田丰又和扫地王王士诚两军自相仇杀，山东大乱。察罕帖木儿乘机进兵，攻下宋都汴梁，小明王退保安丰。（元军撤离后，安丰又回到红军手里。）龙凤七年六月，察罕帖木儿统兵进攻山东，遣使招降田丰、俞宝、王士诚，进围益都。
北边的军事形势发生急转直下的变化，山东失去后，不但小明王的都城安丰保不住，连元璋的根据地应天也随着暴露在敌人面前，岌岌可危了。元璋所占领地区几年来的安定形势和军事发展，全靠小明王的红军主力在北边掩护，如今局面突变，万一安丰失守，就得直接面对元军的主力进攻，估计彼我实力，相差太远，硬打硬守是有困难的。远交近攻，要想尽一切办法，避开和元军主力决战的危机。朱元璋在这样的形势之下，决心向察罕帖木儿求和，派了两次使臣去见察罕帖木儿，送上重礼和亲笔信，要求通好，实质上也就是表示投降。使臣回来，知道益都红军正在奋死拒守，一时还不致失陷，察罕帖木儿在取下这个重要据点之前，是没有余力进攻安丰的。元璋正确估计了北边军事局势，放了心，才敢抓住这一间隙，西攻陈友谅。
察罕帖木儿的使臣元户部尚书张昶带了御酒、八宝顶帽，和任命元璋为荣禄大夫江西等处行中书省平章政事的宣命诏书航海到了浙东，在方国珍处等候了一年，方国珍两次派人告诉朱元璋以元朝使臣到达的情况，元璋为了等候北边的军事变化，置之不理。一直到龙凤八年十二月张昶一行才从江西到达应天。这时察罕帖木儿已被田丰、王士诚刺杀，他的养子扩廓帖木儿（察罕帖木儿的外甥，原名王保保）继为统帅。不久，又得到情报，扩廓帖木儿和另一大将孛罗帖木儿正在争夺地盘，打得十分激烈，眼见得元军不会南向了。这才放下心，改变主意，准备下一步军事发展的计划。
当张昶带着元朝的官诰到应天招降的时候，宁海人叶兑写信给元璋，劝他不要受元朝官职，自创局面，立基业。并且指出战略步骤说：
愚闻取天下者必有一定之规模，韩信初见高祖，画楚、汉成败，孔明卧草庐，与先主论三分形势是也。今之规模，宜北绝李察罕，南并张九四（士诚），抚温、台，取闽、越，定都建康，拓地江、汉，进则越两淮以北征，退则画长江而自守。夫金陵古称龙蟠虎踞，帝王之都，借其兵力资财，以攻则克，以守则固，百察罕能如吾何哉！江之所备，莫急上流，今义师已克江州，足蔽全吴，况自滁、和至广陵（今江苏扬州市）皆吾所有，匪直守江，兼可守淮也。张氏倾覆，可坐而待，淮东诸郡，亦将来归，北略中原，李氏可并也。今闻察罕妄自尊大，致书明公，如曹操之招孙权，窃以元运将终，人心不属，而察罕欲效操所为，事势不侔，宜如鲁肃计，定鼎江东，以观天下大衅，此其大纲也。
至其目有三：张九四之地，南包杭、绍，北跨通、泰，而以平江为巢穴。今欲攻之，莫若声言掩取杭、绍、湖、秀，而大兵直捣平江。城固难以骤拔，则以销城法困之，于城外矢石不到之地，别筑长围，分命将卒，四面立营，屯田固守，断其出入之路；分兵略定属邑，收其税粮以赡军中。彼坐守空城，安得不困！平江既下，巢穴已倾，杭、越必归，余郡解体，此上计也。张氏重镇在绍兴，绍兴悬隔江海，所以数攻而不克者，以彼粮道在三斗江门也。若一军攻平江，断其粮道，一军攻杭州，断其援兵，绍兴必拔。所攻在苏、杭，所取在绍兴，所谓多方以误之者也。绍兴既拔，杭城势孤，湖、秀风靡，然后进攻平江，犁其心腹，江北余孽，随而瓦解，此次计也。
方国珍狼子野心，不可驯狎。往年大兵取婺州，彼即奉书纳款。后遣夏煜、陈显道招谕，彼复狐疑不从。顾遣使从海道报元，谓江东委之纳款，诱令张昶赍诏而来，且遣韩叔义为说客，欲说明公奉诏。彼既降我而反欲招我降元，其反复狡狯如是，宜兴师问罪。然彼以水为命，一闻兵至，挈家航海，中原步骑，无如之何。夫上兵攻心，彼言宁越（婺州）既平，即当纳土，不过欲款我师耳。攻之之术，宜限以日期，责之归顺。彼自方国璋之没，自知兵不可用。又叔义还称义师之盛，气已先挫，今因陈显道以自通，正可胁之而从也。事宜速，不宜缓。宣谕之后，更置官吏，拘其舟舰，潜收其兵权，消未然之变，三郡可不劳而定。
福建本浙江一道，兵脆城陋，两浙既平，必图归附，下之一辩士力耳。如复稽迟，则大兵自温、处入，奇兵自海道入，福州必克。福州下，旁郡迎刃解矣。声威既震，然后进取两广，犹反掌也。
叶兑并不知道元璋两次遣使通好察罕帖木儿的事，也不知道张昶之来，是元璋遣使的结果，更不知道元璋因察罕帖木儿之死和扩廓帖木儿与孛罗帖木儿的内战，已经改变了降元的主意。不过他所计划的攻取战略，却是经过深思熟虑，确有见解的。后几年元璋平定东南和两广的策略和步骤，果然和他所建议的相差不多。叶兑反对降元的举动，正也代表了当时一部分反对元朝、要求统一，要求享受和平生活的地主阶级知识分子的看法。同时也说明了当时一部分地主阶级知识分子突然改变了那么坚定地反对红军的立场，转而支持朱元璋的原因。
张昶做了元朝多年大官，懂得朝章典故、名物制度。元璋告诉刘基、宋濂说：“元朝送一大贤人与我，尔等可与之议论。”任命为行中书省都事。同来的副使都被处死。
小明王从称帝以后，军政大权完全由刘福通掌握。福通勇悍果决，善于冲锋陷阵，却不会做军事上的通盘调度，统一指挥；性情刚直，不善于调和诸将，占领了很多城池，却不会定立有效的制度管理；领兵在外的大将，原来都是福通的同伴兄弟，不都坚决服从指挥；军队数量虽多，却号令不一；打了胜仗，得不到主力部队的支援，继续扩大战果；派出的三路大军，全都孤军深入，远离后方，兵力分散，被敌人各个击破；打了败仗，到处乱窜，到处被包围；占的地方虽多，没有连成一片，也不巩固，不久又个别被元军攻下；有的大将打了败仗，怕受处分，索性投降敌人，翻过来打红军，龙凤七年五月李武、崔德叛降于李思齐。破头潘、关先生一军侵入高丽，遭遇高丽军民坚决抵抗，沙刘二、关先生被杀，逃出的一部分还攻上都，被孛罗帖木儿击败投降。李喜喜的一支，东西转战，喜喜死，全军也垮了。其余的零星队伍也被察罕帖木儿和孛罗帖木儿两支地主军打垮了。只剩下山东一部分军力，做安丰的掩护。到益都被扩廓帖木儿大军包围以后，情势危急，刘福通亲自统兵援救，大败逃回。益都陷落，安丰孤立。龙凤九年二月，张士诚部下大将吕珍乘机攻围，安丰粮尽援绝，军民饥困。实在支持不下去了，刘福通只好派人到元璋处征兵解围。
在元璋出兵之前，刘基极力阻止，以为大兵不当轻出，万一陈友谅乘虚来攻，便进退无路；而且如救得小明王出来，当发放何处？是继续让他当皇帝？还是关起来，杀掉？要是后者，救他作甚！要是前者，岂不自讨没趣，平白找个顶头上司管制自己，丧失自由、主动之权。元璋则以为安丰如失守，应天就失去屏蔽，救安丰即是保应天。遂亲自统兵出救，不料军队还没有到，吕珍已击杀刘福通，元璋率军力战，吕珍不支逃走。元璋摆设銮驾伞扇，迎小明王到滁州居住，建造宫殿，供养极厚，把宫中左右宦侍都换上自己的人。形式上是尊崇，实际上是把皇帝关起来了。
三月十四日，小明王内降制书，封赠元璋三代：曾祖九四资德大夫江西等处行中书省右丞上护军司空吴国公，曾祖母侯氏吴国夫人，祖初一光禄大夫江南等处行中书省平章政事上柱国司徒吴国公，祖母王氏吴国夫人，父五四开府仪同三司上柱国军国重事中书右丞相太尉吴国公，母陈氏吴国夫人。从封赠元璋父亲官爵来看，元璋这时的官位是宋的中书右丞相了。
当元璋出兵援救安丰的时候，陈友谅果然乘虚进攻，以大兵围困洪都（今江西南昌），占领了吉安、临江、无为州。这一次倒真正是东西两线夹攻了，虽然张士诚并不知道。汉军进攻规模比上一次更大，友谅看着疆土日渐缩小，气愤不过，特造大舰数百艘，高数丈，一色丹漆，上下三层，层层都有走马棚，下层设板房，有橹几十支，舻箱用铁裹。上下层住的人相互听不见说话。大的容三千人，小的容二千人。自以为必胜，载着家小百官，空国而来，号称六十万，洪都城原来紧挨着赣江，上次友谅攻城，趁着水涨船高，汉军从船上攀附登城，以致失守。洪都收复后，元璋立刻下令把城墙改筑退后，改建为去江岸三十步。这次汉军又大举进攻，大舰就靠不拢城墙了，只好登岸围攻。洪都守将朱文正坚决死守，汉军用尽攻城的方法，文正也用尽防御的方法。八十五天的攻守城，城墙被攻破了多次，敌兵涌进，都被火铳击退，文正连夜赶修工事，用木栅掩护筑城。敌兵夺栅，守军且战且筑。攻城和守城的人都踩着尸首作战，战斗激烈，双方的死亡都十分惨重。尽管洪都孤城无援，却像一座大山似的挡住汉军，不许前进一步。一直打到七月，元璋亲统二十万大军来救，汉军才不得已解围，掉过头来到鄱阳湖迎战。
这一次水战，两军主力苦战三十六天之久，是一次决定生死存亡的大会战。
在决战开始前四天，元璋派出伏兵，封锁鄱阳湖到长江的出口，堵住敌人的归路，关起大门来打。两军的形势，汉军号称六十万，元璋是二十万；水军船舰，汉军的又高又大，联舟布阵，一连串十几里，元璋的都是小船，要仰着头才能望见敌人，论人力和装备，元璋都处于劣势。但是，元璋也占有优势：就士气说，汉军在洪都城下苦战了三个月，不能前进寸步，闹得死伤惨重，精疲力竭，动摇了必胜的信心，元璋方面则是千里救危城，生死存亡决于一战，士气高涨；就船舰说，汉军几十条大舰用铁索连在一起，虽然不怕风浪，缺点是转动不便，既不快也不灵活，元璋方面虽是小船，载的人数少，却操纵灵活，进退自如，体积方面虽居劣势，运动方面却占优势。就作战指挥说，友谅性情暴躁多疑，将士不敢陈说意见，上下隔绝，彼此疑忌，内部是不团结的。元璋恰好相反，他虚心谨慎，有经验丰富的谋臣和作战勇敢的将帅，上下一心，谋定后战。更重要的是军队给养的补充，汉军的后路被切断了，粮尽兵疲，元璋军队数量少，有洪都和后方的源源接济，将士吃得饱，自然仗也打得好。
元璋军的主要战术是火攻，用大量火器焚烧敌方的大舰，火器有火炮、火铳、火箭、火蒺藜、大小火枪、大小将军筒、大小铁炮、神机箭，都充分利用了火药，燃烧力很大；还有一种叫“没奈何”，用芦席做圈，周围五尺，长七尺，糊以布纸，缠以丝麻，内贮火药捻子及诸火器，用竿挑于头桅之下，和敌船相遇，便点燃火线，割断悬索，使“没奈何”落于敌船，同时元璋水军火器齐放，敌船不及扑灭，焚毁无救；另外还用火药和芦苇装满几条船，敢死队驶着冲进敌阵，点起火来和敌舰同归于尽。元璋军指挥的信号是，白天用旗帜，黑夜用灯笼，远的用信炮，近的用金鼓，全军动作一致。接战时分水军为十一队，每队都配备火铳、长弓、大弩，分作几层，先发火铳，再射弓弩，最后是白刃战，短兵相接，喊杀声震天地，箭如雨点，炮如雷轰，刀光飞舞，波浪掀天，杀得连湖水都红了。两军战士从这船跳到那船，头顶上火箭炮石齐飞，眼面前一片刀光剑影，耳朵里只听见斫击喊杀的声音，胸膛里怀着拼个你死我活的决心，湖面上漂流着战死的将士和挣扎呼号的伤兵。汉军船红色，元璋船白色，一会儿几十条白船包围着红船，一会儿又是红船追赶着白船，一会儿红船白船混杂在一起，打得难解难分；有几天白船像是占了上风，有几天又是红船占了优势。元璋激励将士坚持战斗，多少次身边的卫士都战死了，坐舰被炮石打碎，换了船又搁浅动弹不得，险些被俘。两军相持，尽力苦战，互有胜负，死伤都很大，却谁也不肯后退一步。一直打到最后几天，汉军已经绝粮，在军事会议上，友谅的右金吾将军主张烧掉船，全军登陆，直走湖南，左金吾将军主张继续打下去。友谅同意走陆路的办法，左金吾将军怕被处分，领军来降，右金吾将军看清这仗实在打不下去了，也跟着来投降。友谅军力越发削弱，决定退兵，打算冲出湖口，不料迎面的又全是白船，前后受敌。在激战中，友谅要亲自看明情况，决定战术，刚把头伸出船舱外，就被飞箭射死，全军溃败。部将载友谅尸首和太子陈理连夜逃回武昌。
元璋虽然最后取得决战的完全胜利，但是也付出了极大的代价。单是七月二十一这一天的战况，红船损失六万人，白船也损失七千多人，骁将宋贵、陈兆先、张志雄、韩成、丁普郎等战死。友谅战死的第二天，元璋焚香拜天，慰劳将士，答应将来天下一家，和巴都儿们共享富贵，做大官。后来又对刘基说：“我真不该到安丰去！假如友谅趁我远出时，应天空虚，顺流而下，直捣应天，我便进无所成，退无所守了。幸而他不直攻应天，反而去围洪都，洪都坚守了三个月，给了我充分的时间来集中兵力。友谅出此下计，不亡何待。可是，这一仗虽然打胜，也是够险的啊！”
后来在一次军事会议上，诸将以为自古水战，必得天时地利乃可取胜，如周瑜之破曹操，因风水之便。这一仗却相反，陈友谅兵据鄱阳，先处上流而待我，他得了地利；而且，我千里赴援，我劳而他逸，结果反而我得胜利，是什么道理呢？元璋说：“你们不懂得天时不如地利，地利不如人和的道理。归根结底，打仗的是人。陈友谅虽然兵强势众，但是内部不团结，人各一心，上下猜疑。并且，用兵连年，老是打败仗，不会蓄积力量，抓住有利时机，一会儿在东边打，一会儿在西边打，劳而无功，军心失望。必须懂得，用兵要得时，时则威，威则胜。我军得了时，将士一心，像鸷鸟搏击，巢卵俱覆，得了人和，此其所以成功。”第一是全军将士团结，第二是捕捉有利战机，这个分析、总结是科学的，正确的，诸将都叹服。
陈友谅战死，汉军残部指日可以肃清。张士诚局促自守，不能为害。北边的扩廓帖木儿和孛罗帖木儿两军为了争夺防区，正在打得不可开交。元璋疆土日广，政事日益繁多，吴国公的名号已经和当前的政治局面不相适应了，寻思也得称王才好，问题是称什么王。张士诚在九月间已经自立为吴王了，应天正是历史上孙权吴国的都城，而且，几年前就有童谣：“富汉莫起楼，贫汉莫起屋，但看羊儿年，便是吴家国。”非得称吴王不可。龙凤十年正月，元璋自立为吴王，设置百官，建中书省，以李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，汪广洋为右司郎中，张昶为左司都事。立长子标为世子。发布命令，用“皇帝圣旨，吴王令旨”的名义。同时有两个吴王，民间叫张士诚作东吴，元璋作西吴。军队服装原先只是用红巾作记号，穿的却五颜六色，也给划一了。规定将士战袄战裙和战旗都用红色，头戴阔檐红皮壮帽，插“猛烈”二字小旗。攻城系拖地棉裙，取其虚胖，箭不能入。箭头原来是用铜做的，现在疆土扩大，有了铁矿，改用铁制。并且制造大批铁甲、火药、火铳、石炮，武器更犀利耐用。
二月，元璋亲率水陆大军征武昌，陈理请降，立湖广行中书省。到年底，友谅原来的疆土，从汉水以南，赣州以西，韶州（今广东曲江）以北，辰州（今湖南沅陵）以东这一广大地区，都为元璋所有。
陈友谅虽然失败了，但他毕竟是反对元朝蒙汉地主阶级统治的英雄人物，在历史上起过作用，当时人民对他是同情的、怀念的。他的坟墓到今天还在新建的长江大桥下被保存着，供来往游人悼念。