就在周恩来在与马歇尔会谈，并再次提出中原军区第5师从湖北撤走时，中原内战爆发了。
蒋介石在与中共和平谈判的同时下达了对中原军区李先念部队秘密包围，准备加以歼灭的命令：
“应按既定计划，先速歼鄂中李先念部，以便尔后主力作战之利。……担任攻击各部队统于巳月养日（6月22日）前秘密完成包围形势及攻击准备，待令实施攻击。各部队应于攻击开始之日起，对敌一举包围歼灭之。”
6月26日，在国民党30万大军向中原军区动手前，中原军区遵照中共中央关于“立即突围，愈快愈好，不要有任何顾虑，生存第一，胜利第一”的指示，留下部分地方部队在原地坚持斗争，以一个旅佯装为主力，由皮定钧率领向东转移，主力分南北两路向西突围，其余部队分别在东、西、北线分路突围。北路主力由李先念、郑位三和王震率领，兵分二路向陕南突围，南路主力由王树声率领，向鄂西北的武当山地区转移，兵分三路奋起突围。
为了保护新四军李先念部队，周恩来在中原部队突围前采取许多有力措施，不给蒋介石找到聚而歼之的借口。5月下旬，周恩来得知中共山东解放区部队某部围攻枣庄，立刻电告中共中央：这样做“恐对大局不利，并将影响五师处境”，建议“停止进攻，如已拿下，则应宣布我退出枣庄”。中共中央立即将此电转告山东。6月12日，国民党《中央日报》刊登了中共军队包围国民党占领的济南、青岛等地，耸人听闻地说华北大战即将展开的消息。周恩来与代表团成员敏锐感到，这可能是蒋介石发出对中原军区进攻的烟幕。为防患于未然，周恩来立即驱车赶到马歇尔公馆，向马歇尔声明：中共绝不攻济南、青岛，除非国军要消灭新四军第五师，可以派参谋人员去青岛调查。从而，避免了一次又一次危机。
中原主力部队冲破国民党军队的层层封锁，于当月29日向西越过平汉铁路线，胜利实现了战略转移。以后，南路王树声部在武当山周围站稳了脚跟，皮定钧也以灵活机动方式与苏皖解放区取得了联系。
当然，这时周恩来和毛泽东都不可能了解到中原部队突围的准确情况。
6月27日，周恩来收到中共中央的来电：蒋介石所谓48小时后有惊人的举动，乃是指阴谋歼灭我中原部队。请对外揭发此阴谋。
周恩来接电后，当即就此事致马歇尔备忘录，提出抗议。28日，周恩来在再次与马歇尔会谈时，严正指出：6月26日，国方已开始进攻迫我起而自卫。并说：如果蒋介石愿意和平处理，应立即电令鄂豫部队，停止进攻中原解放区。
当晚，周恩来复电告中共中央：时局一旦突变，我党在外的工作人员和民盟及其他进步分子将分批撤到解放区。建议中央指示各解放区在边沿设接待站。
在国民党特务的策动下，苏北、苏南的所谓“苏北难民”打着“江淮旅沪同乡会”、“苏北难民请愿团”等各种名目的“难民团体”纷纷致电蒋介石，要求“恢复苏北以纾民困，而解倒悬。”
国民党要员谷正纲、王懋功等亲自到苏州、无锡、镇江等地散发“难民面粉”。成群结队的“难民”跟随在谷正纲的身后，狂呼“请政府保护我们还乡！”南京的“难民”更为猖狂，甚至扬言要再到梅园新村向中共代表团“请愿”。国民党政府控制的各种宣传机器，连篇累牍地发表歪曲苏北实际情况的报道和评论，“武装还乡”的论调甚嚣尘上。
国民党中央通讯社还发表“苏北难民还乡请愿团”告各界同胞书，“要求共产党立即放下武器，撤去苏北共军。”
《东南日报》镇江专电称：“自周恩来宣布共军无退出苏北之意向后”，“苏北难民数万人，将在此举行大游行，街头巷尾已贴有标语：打回老家去！”