1932年7月，财政部安排了一个在江苏市场公开销售鸦片的方案，江苏省政府授权在当年9月1日公开出售没收来的毒品。杜月笙与省政府的代表们谈判后获得了对上海市场的鸦片垄断，后来又在汉口的一次会议上答应直接向财政部上交300万元，以获取政府对从四川过来的货船的保护，从而将垄断扩展到了全国。
接着，杜月笙在南市建立了一个新批发公司，为上海的毒品零售商供货。据说“三鑫公司”每月向中国地方当局和其他机构支付20万元。这个毒品销售的庞大计划的用意之一是保护特工。这有两层意义。从地方上讲，杜月笙三鑫公司的业务与中国市政治安力量的腐败利益密切相关。据英租界的一份警察报告说：
他意识到武装保护对运送鸦片必不可少，任命杨虎将军为上海保安队司令。然后保安队成立了一个“特工部”，接管了已“收摊”的三鑫公司的工作。但是，特工部在1932年12月，奉吴铁成市长的命令由公安局兼并了。
在全国范围内，杜月笙同时加入了戴笠的力量而在上海建立了一个“大运公司”。该公司在经销“航空奖券”上赚了一大笔，并取代三鑫公司成了最大的鸦片商。戴笠从赌博行业和毒品买卖得来的利润被用来补贴秘密特工活动的经费。
与此同时，宋子文继续尽力扩展南京政府对鸦片的全国性垄断。1933年1月，再次任财政部长的宋子文，把汉口的特别税务局划归蒋介石的总司令部直接管辖。2月，鸦片管制的一切权力全都交到了军委会主席蒋介石手里。同年，中国当局缴获了大量的吗啡，汉口税务局对鸦片船只的纳税在1600万元以上。国民党已经开始有规律地把缴获的鸦片送到杜月笙那儿去提炼海洛因。这时英租界的特别署发现，蒋介石决定把这批新缴获的吗啡提炼和出售，据说是用于医疗目的。其实，“所获盈利是为蓝衣社之用”。
规定给杜月笙提炼吗啡和海洛因的时间是6个月。这段时间，他设在南市的加工厂得到承诺，会受到政府当局的全面保护。杜月笙从中看出赢利的机会——这可以帮助他筹集为维持垄断而答应支付蒋的巨款。想到现在可以毫无顾忌地经营毒品，他便与张学良的弟弟、天津警察署长张学明暗中达成了协定，把张学明在天津储存的吗啡的一大部分运到南市的工厂去提炼，以取代被蒋介石的人没收的那部分供应。据上海市政警察报告，吴铁成市长“为默许这场骗局”而每月收入一万元。
当六个月的时间到期时，吴市长向蒋介石申请延期，因为毒品市场不景气，为提高他们的利润得延缓提炼。蒋批准了申请，但到了中秋时，他获悉了杜与张学明合作的骗局（也许是从戴笠那儿）。
蒋介石本来就已经为罪犯圈子公开谈论政府与地下社会在毒品买卖上的合谋而恼火。他立刻从南京派遣了一支宪兵队去袭击和占领杜月笙在南市最大的吗啡工厂，他们在那里缴获了价值150万元大洋的毒品。突袭的事一传到杜月笙那里，杜便对警备司令部副官长温建刚施加压力，让他下令撤军。撤军令上盖有上海市市长吴铁成将军的钢印。但是，宪兵队不仅没有识相撤兵，反而呆着不走，而且还把吴铁成的命令转给了蒋介石，蒋大为光火，追问吴怎么回事。上海市政警察关于这个事件的报告解释说：“市长为自己开脱，说他不知道有吗啡工厂，而且他的钢印通常是由副官保管，仅供公用，他不知道有人用了它。结果温建刚被押送到南京，最后被枪毙。不知杜先生自己如何摆脱了他在这场风波中的责任。”
到了1934年，中国政府在鸦片上的年收入超过1亿元。贪婪的宋子文决定利用杜月笙的挫折，与帮会分子争夺对上海市场的控制。他自任上海鸦片管制部门的主任，还招收了一支由几百个精干警察组成的特别队伍来实现他下的赌注。他失败了，这也许是由于杜月笙愿意迎战他的赌注，因为说穿了这本是蒋介石的赌局。过了不久，宋子文的鸦片警察队就解散，而蒋介石的秘书长杨永泰与杜月笙谈成了一个在南市重开吗啡工厂的新协定。自此以后，所有来自重庆和宜昌的毒品原料的提炼，全都垄断在杜的药剂师手中。
同年，杜月笙继续青云直上，他拥有的头衔有：海陆空总司令部参议、上海地方协会会长、中汇银行董事长、上海市参议会议长、法租界纳税华人会主席、上海中国商业丝棉贸易协会主任、上海股票交易所成员、上海市商会常务监察、中华蒸汽商业航海公司常务委员会成员，以及《申报》、《时事新报》、《商报》和《新闻报》董事会主席。