“卢沟桥事变”后，陈寅恪85岁的父亲陈三立老人已重病在身，有人言中国非日本人之对手，必弃平津而亡全国时，三立老人于病榻上圆睁二目，怒斥曰：“中国人岂狗彘不若，将终帖然任人屠割耶？”言毕遂不再服药进食，欲以死明志。平津沦陷后，老人悲愤道：“苍天何以如此对中国邪！”遂于9月离世。面对此国家危亡，加上老父离世的悲痛，陈寅恪急火攻心，导致右眼视网膜剥离，医生叮嘱及时入院手术治疗，不可延误。陈寅恪当时正打算离京南下，故犹豫不决。陈寅恪女儿流求回忆：“记得那天晚上祖父灵前亲友离去后，父亲仍久久斜卧在走廊的藤躺椅上，表情严峻，一言不发。”又说：“考虑到当时接受手术治疗，右眼视力恢复虽有希望，但需费时日长久。而更重要的是父亲绝不肯在沦陷区教书，若在已陷入敌手的北平久留，会遭到种种不测。”陈寅恪考虑再三，终于决定暂时放弃治疗眼疾，离开北平。然而，殊不知却因此延误治疗，导致最后目盲。
1937年11月，陈寅恪一家踏上了奔赴长沙的逃亡之旅。当时日本人在各处设立关卡，排查极其严格。清华老教授高崇熙逃出北平后，在天津火车站一下车，就被日伪军识破身份，当场按倒在地一顿拳脚相加，然后用绳子拴住手脚倒吊着扣押起来。陈寅恪假扮成生意人，又叫孩子们熟背沿途及目的地等有关地址及人名，以防走失。火车站人特别多，车门被堵的水泄不通，陈寅恪一家只能被人从从窗口拽进车厢。从北平到长沙，5000余里，陈寅恪一家走了18天。
陈寅恪一家初到香港，夫人唐筼因旅途劳累过度，心脏病突发，三女儿美延又患上百日咳，高烧发热，咳嗽不止，全家不能再行，只好滞留香港，他们许地山的帮助下，租赁了一间房屋暂住下来。据流求回忆，那年的大年之夜，幽暗的灯光映照下的餐桌上，唐筼悄悄叮嘱女儿：“王妈妈（陈家的保姆）和我们奔波半年，过旧历年总要让她多吃几块肉”。意思是让尚不太懂事的女儿们尽量让王妈妈多吃一些。王妈妈从旁侧闻听，感动得泪流满面。
陈寅恪在去西南联大之前，把一些文稿、拓本、照片、古代东方书籍，以及经年批注的多册《蒙古源流注》、《世说新语》、《五代史记注》等，连同部分文献资料，装入一只皮箱交于铁路部门托运——这是他几十年心血凝聚而成并视为生命的珍贵财富。等货物托运到蒙自，皮箱内只有砖头。面对此景，陈寅恪昏厥过去。后据同事分析，在托运途中，箱内之物早被人盗走，然后另易装入转投充数。经过半年的颠沛流离，面对此打击，陈寅恪一病不起。然而祸不单行，此前由北平邮寄的书籍在陈寅恪一家走后陆续到达长沙并由一位亲戚暂时收藏。1938年11月，国军为实施坚壁清野战略放火烧城，陈寅恪的书籍也在大火中化作灰烬。
初到联大，陈寅恪写信给劳幹、陈述二人，信中说道：“大作均收到，容细读再奉还。……联大以书箱运费系其所付，不欲将书提出。现尚未开箱，故联大无书可看。此事尚须俟孟真先生来滇后方能商洽解决。研究所无书，实不能工作。弟近日亦草短文两篇，竟无书可查，可称‘杜撰’，好在今日即有著作，亦不能出版，可谓国亡有期而汗青无日矣。大局如斯，悲愤之至。匆复。”许多年后，陈寅恪的弟子蒋天枢在《陈寅恪先生编年事辑》录此信时，曾注：由此“借见先生彼时情怀。世之读上录函件者，其亦省识先生当日感愤之深欤？”
1939年春，陈寅恪被英国皇家学会授予研究员职称，并收到牛津大学汉学教授聘书，请其赴牛津主讲汉学。这是牛津大学创办三百余年来首次聘请一位中国学者为专职教授。陈寅恪曾两度辞谢，但考虑到到英国可治疗眼疾，遂答应下来。当时陈寅恪到香港准备去英国，整个欧洲的汉学家风闻陈寅恪即将赴英，皆云集奥格司佛城，等待陈寅恪。陈衡哲得此消息后说道：“欧美任何汉学家，除伯希和、斯文·赫定、沙畹等极少数人外，鲜有能听得懂寅恪先生之讲者。不过寅公接受牛津特别讲座之荣誉聘请，至少可以使今日欧美认识汉学有多么个深度，亦大有益于世界学术界也。”然而，陈寅恪抵港未久，二战的战火烧到欧洲，地中海不能通航。陈寅恪无奈中只能准备返回昆明，这一次，陈寅恪再一次耽误了治疗眼疾，最终导致双目失明。当时他在给傅斯年的信中无奈地说：“天意、人事、家愁、国难俱如此，真令人忧闷不任，不知兄何以教我？”但陈寅恪没有想到的事，珍珠港事件的爆发，使他被困香港，差一点客死异乡。
陈寅恪身体一直不好，他在1942年8月30日给傅斯年的信中说：“弟之生性非得安眠饱食（弟患不消化病，能饱而消化亦是难事）不能作文，非是既富且乐，不能作诗。平生偶有安眠饱食之时，故偶可为文。而一生从无既富且乐之日，故总做不好诗。古人云诗穷而后工，此精神胜过物质之说，弟有志而未逮者也。”
抗战结束后，陈寅恪终于得赴英就医，但两次手术均无明显效果。当时陈寅恪还抱着最后一线奢望，把英伦医生的诊断书寄给时在美国的胡适请求援助。胡托人将诊断书送往哥伦比亚眼科学院咨询，对方告之亦无良策，无法手术，胡适“很觉悲哀”，只好托人带了一千美金给陈，以示关照。1946年4月16日，胡适在日记中写道：“寅恪遗传甚厚，读书甚细心，工力甚精，为我国史学界一大重镇，今两目都废，真是学术界一大损失。”
1957年反右开始，陈寅恪只能以“偷渡”的方式，由章士钊将自己的研究成果带出境外刊行。
1962年6月10日，已是73岁高龄、双目失明的陈寅恪入浴时不慎滑倒于浴盆中，右腿股骨颈跌断，次日进中山医学院第二附院救治，因疼痛过度，三天昏迷不醒。医生虑其年纪偏大，若开刀手术其体质难以承受，经家属同意和醒来的陈寅恪本人认可，乃采取保守之物理疗法，但效果不佳，从此断肢再也没有复原。
目盲膑足的陈寅恪失去了活动能力，整日躺在床上，或被抬放到一张木椅上静坐。1963年春天，南京博物院院长曾昭燏到广州出差，顺便赴中大校园探望陈寅恪。面对故人来访，陈寅恪于怆怀哀愁中当日赋诗云：“云海光销雪满颠，重逢膑足倍凄然”，“论交三世无穷意，吐向医窗病榻边。”几日后，又有“自信此生无几日，未知今夕是何年。罗浮梦破东坡老，那有梅花作上元”等句，预见了自己行将就木，不久于人世，同时道出了对时局的忧伤与内心的悲凉。
完成《柳如是别传》后，陈寅恪用尽残力，着手书写《寒柳堂记梦》，记叙其三世家风及本身旧事，作为对这个世界最后的告别。但随着“文化大革命”爆发，此愿竟成一曲魂断残梦的绝响。
陈寅恪生命最后的二十年，中山大学没有主动安排年轻学子跟他学习，助手黄萱是他私请的，最后又被撵走。他叹曰：“纵有名山藏诗稿，传人难遇又如何？”
陈寅恪去世后，没有人敢冒天下之大不韪，为在孤苦中死去的他撰写挽联和碑文了。只有在海外的赵元任得此噩耗，用英文撰写了悼念性文章。