1949年4月，解放军直逼武汉三镇，时在武汉大学的吴宓面临何去何从的问题。岭南大学校长陈序经邀吴宓任该校文学院长，并告知陈寅恪已应聘到校，他没有应允。国民党教育部部长杭立武亲自出面动员吴宓到台湾大学文学院任院长，吴宓不为所动，因为他与台大校长傅斯年素来观念不同。女儿们让他回清华，他也拒绝了。最后他谢绝友人要他去美国、香港和台湾讲学的劝告，决定留在大陆。他说：“生为中国人、死在中国土。”
此时，重庆相辉学院院长许逢熙来函，邀请吴宓到相辉学院任教。这时的吴宓有出家为僧的念头，正好学衡派的王恩洋在成都主持东方文教学院，吴宓便想到那里研修佛教，然后慢慢地出家为僧。于是，1949年4月底，吴宓抵达重庆，任相辉学院外语教授，同时兼任梁漱溟主持的北碚勉仁学院文学教授。
1950年4月，私立的相辉学院、勉仁学院在被相继撤消、合并之后，吴宓被调到四川教育学院任教。9月，该学院又并入在北碚新建的西南师范学院。吴宓成为西师的历史系教授，随后调整到中文系。
吴宓对于自己没有回清华而是到相辉学院的决定，日后颇为后悔，他说：“举动之极端错误，而祸害以长者也。”
1961年，吴宓到北京参加会议。贺麟告诉他，周扬主张调他到中央文史馆任研究员，专力译沙克雷小说，因而愿意陪他去拜访周扬。吴宓未往。后来吴宓写到这段事情时说：“若竟从之，后来周扬得罪，宓必受牵连。然谨慎不往。伏处西师，一九六八年以后仍受种种之惩罚与斗争，则何如其往耶？”