吴宓和陈寅恪相识于美国，吴宓留学美国时，和陈寅恪、汤用彤并称为“哈佛三杰”。作为三杰之一的吴宓，则对陈寅恪的学问人品推崇备至，赞为人中之龙，一生以师长待之。
1919年3月2日，正在哈佛留学的吴宓受中国学生会之请，作《红楼梦新谈》演讲。刚进哈佛大学一个月的陈寅恪和表弟俞大维的一起去听了吴宓的演讲，陈对吴宓的才学留下了深刻印象，很快作《红楼梦新谈》一首相赠，诗曰：
等是阎浮梦里身，梦中谈梦倍酸辛。
青天碧海能留命，赤县黄车更有人。
世外文章归自媚，灯前啼笑已成尘。
春宵絮语知何意，付与劳生一怆神。
吴宓初得陈寅恪诗文，激动不已，他在日记中写道：“陈君学问渊博，识力精到，远非侪辈所能及。而又性气和爽，志行高洁，深为倾倒。新得此友，殊自得也。”
在与陈寅恪的交往中，吴宓很快为陈的博学所折服。吴宓发现，陈寅恪简直无所不知，无所不晓，甚至连巴黎妓女如何卖淫都知道。吴宓对陈佩服得五体投地，他《空轩诗话》中说：“始宓于民国八年，在美国哈佛大学，得识陈寅恪，当时即惊其博学，而服其卓识，驰书国内诸友，谓‘合中西新旧各种学问而统论之，吾必以寅恪为全中国最博学之人’。今时阅十五六载，行历三洲，广交当世之士，吾仍坚持此言，且喜众之同于吾言。寅恪虽系吾友而实吾师，即于诗一道，历年所以启迪予者良多，不能悉记。”
在陈寅恪的鼓励与帮助下，吴宓学业日渐精进，特别是“红学”研究更是另辟蹊径，终成一代宗师。为此，吴宓终生感激，并多次提及此事。许多年后，吴宓仍不无感慨地说道：“1919年1月底2月初，陈寅恪君由欧洲来到美国，先寓康桥区之Mt. Auburn街，由俞大维君介见。以后宓恒往访，聆其谈述。则寅恪不但学问渊博，且深悉中西政治、社会之内幕……其历年在中国文学、史学及诗之一道，所启迪、指教宓者，更多不胜记也。”
1944年，吴宓离开昆明，到成都度年假，他此行的目的是探望在成都燕京大学任教的好友陈寅恪，并和陈朝夕相处。此后，吴宓留在燕京大学任教，与陈寅恪成为同事。
1961年，吴宓从四川到广州探望陈寅恪。当时正值雨季，陈寅恪得知吴宓即将来访的消息后，忧喜参半。他事先写了一封信，不厌其烦地告诉吴宓，到了广州后如何排队搭三轮车，如何换车，随身该带多少粮票。并特地嘱咐，广州夜间很凉，要注意等等，无微不至。
这年8月，吴宓一路颠踬，夜里12点终于到达了中山大学校园内的陈寅恪的住所，入门只见，陈寅恪“双目全不能视物，发白甚少，惟前顶秃，眉目成八字形”，却坚持不去休息，要在客厅等待“雨僧兄”。吴宓见此情景，心中感慨万千。吴宓在广州仅仅逗留五日，临别时，陈寅恪怕他路费不够，硬塞一些钱给他，并作诗一首相赠：“问疾宁辞蜀道难，相逢握手泪丸澜。暮年一晤非容易，应作生死离别看。”其后果不复见。
1971年，当时断腿、被批斗到几近心理崩溃的吴宓顶着巨大的政治压力，不顾自己的处境，给中山大学“革委会”写信，询问中山大学最大的“反动学术权威”陈寅恪的下落，信中说：“此间宓及陈寅恪先生之朋友、学生多人，对陈先生十分关怀、系念，急欲知其确切消息，并欲与其夫人唐稚莹女士通信，详询一切。”这封信一去便如大海，让吴宓枉耗牵挂。然而，吴宓根本不知道，陈寅恪、唐筼夫妇早在两年前就已经在悲愤中离开世间。