吴宓与钱钟书的父亲钱基博私交甚厚，钱钟书在考上清华前，吴宓曾让他在清华旁听一年，并亲自辅导他学习外语。吴对钱钟书十分欣赏，曾专门写诗称赞钱的才华：“才情学识谁兼具？新旧中西子竟通。大器能成由早慧，人谋有补赖天工。源深顾（亭林）赵（瓯北）传家业，气胜苏（东坡）黄（山谷）振国风。悲剧终场吾事了，交期两世许心同。”
1929年，钱钟书以英文满分的成绩，考入清华大学外文系，成为吴宓的得意门生。他上课从不记笔记，总是边听课边看闲书，或作图画、练书法，但每次考试都是第一名，有一学年还得到清华超等的破纪录成绩。吴宓对钱钟书很是器重，常常在上完课后，“谦恭”地问：“Mr. Qian的意见怎么样？”钱钟书总是先扬后抑，表现的不屑一顾。吴宓并不气恼，只是颔首唯唯。
钱钟书即将从清华外文系毕业前，冯友兰亲自告诉他，将破格录取他留校继续攻读西洋文学研究硕士学位。钱钟书却一口回绝，并狂妄地说：“整个清华，叶公超太懒，吴宓太笨，陈福田太俗！没有一个教授有资格充当钱某人的导师！”（有说这段话是在西南联大时所说，但据钱钟书夫人杨绛说，钱钟书不曾说过此话，吴宓日记中亦无记载，成为文坛一疑案。）不久，有人将钱钟书的话告诉了吴宓。吴宓一笑了之：“Mr. Qian的狂，并非孔雀亮屏般的个体炫耀，只是文人骨子里的一种高尚的傲慢。这没啥。”
吴宓曾对学生说：“自古人才难得，出类拔萃、卓尔不群的人才尤其不易得；当今文史方面的杰出人才，在老一辈中要推陈寅恪，年轻一代中要推钱钟书。他们都是人中之龙，其余如你我，不过尔尔！”
温源宁写过一篇《吴宓先生：一个学者、君子》的文章，林语堂将此文译成中文，刊在他主办的杂志《人间世》半月刊上。随后，温源宁将此文收入他的《不够知己》一书。林语堂、温源宁先后邀请钱钟书为此书作中文、英文书评。1937年，当时尚在欧留学的钱钟书为温源宁写了一篇名为《吴宓先生及其诗》的书评，发表在国内某知名大报上，文中以钱氏独有的刻薄肆意地调侃吴宓和毛彦文，使吴宓的“罗曼蒂克爱情”，成为一时笑柄。
随后，钱钟书将这篇书评寄给吴宓，并附信一封。吴宓看了书评后大为恼怒，在日记中写道：“该文内容，对宓备致讥诋，极尖酸刻薄之至。”“谓宓生性浪漫，而中白璧德师人文道德学说之毒，致束缚拘牵，左右不知所可。”更让吴宓怒不可遏的是书评中还“讥诋宓爱彦之往事，指彦为super-annuated Coquette”（年华已逝的卖弄风情的女子）。吴宓对于钱钟书这样形容自己心爱的女子，伤心不已。他感叹道：“除上帝外，世人孰能知我？”这一次，吴宓不再宽容他的得意弟子，他在日记中写道：“钱钟书君，功成名就，得意欢乐，而如此对宓，犹复谬托恭敬，自称赞扬宓之优点，实使宓尤深痛愤。”
1937年6月下旬，清华大学外文系人事变动，时任文学院院长的冯友兰准备聘钱钟书为外国语文系主任，他就此事征询吴宓的意见，吴宓立即避而不谈。但他在日记中说：“宓窃思王退陈升，对宓个人尚无大害。惟钱之来，则不啻为胡适派、即新月新文学派，在清华，占取外国语文系。结果，宓必遭排斥。此则可痛可忧之甚者。”事后，吴宓觉得自己的作法不妥，于是又想方设法试图挽回，让联大聘请钱钟书，但为时已晚。
吴宓最终还是宽宥了学生的冒犯。据杨绛说，1938年钱钟书到昆明时，特意去西南联大拜访恩师吴宓。吴宓喜上眉梢，毫无芥蒂，拉着得意门生谈解学问、下棋聊天、游山玩水。钱钟书深感自己的年少轻狂，红着脸，就那篇文章之事向老师赔罪。吴先生茫然，随即大笑着说：“我早已忘了。”从吴宓日记来看，吴宓后来确实宽宥了自己的学生，照旧与钱钟书一起散步，访友，宴会。
但钱钟书此后依然会拿老师的情事作为谈资。《吴宓日记》1939年7月2日记载，吴宓曾向钱钟书述及自己同前妻陈心一的“冤苦”关系，“不意明晚滕君宴席中，钟书竟以此对众述说，以为谈柄！”
1940年春，清华大学想聘请学成归国的钱钟书，不意遭到时任外文系主任陈福田、叶公超等人的竭力反对。吴宓知道此事后为钱愤愤不平，斥责陈等人“皆妄妇之道也”。他为此事奔走，但不得其果，于是慨然“终憾人之度量不广，各存学校之町畦，不重人才”。另据《吴宓日记》记载，吴宓曾向陈寅恪谈及此事，陈的意见是“不可强合，合反不如离”。
后来，陈福田请吴宓吃饭，吴宓特意叫上好友陈寅恪为钱钟书做说客，力主聘请钱钟书。经过吴宓的努力，“忌之者明示反对，但卒通过。”吴宓很是欣慰。
吴宓和冯友兰将钱钟书请到联大。到联大后，钱钟书为高年级的学生开设文艺复兴时期的文学和现代小说作为选修课。据王佐良的回忆，钱钟书第一天上课时，叶公超亲自至教室介绍钱钟书，说钱是他的学生，得意之状，喜形于色。钱钟书离开西南联大后，吴宓借学生李赋宁的所记的钱钟书讲课的笔记来读。笔记内容是钱所教授的两门课：一是“当代小说”，一是“文艺复兴时期的文学”。吴宓在日记中写道：“9月28日读了一天，29日又读一午。先完《当代小说》，甚佩！9月30日读另一种，亦佳！10月14日读完，甚佩服……深惋钟书改就师范学院之教职。”
吴宓离开西南联大也与钱钟书不无关系。在西南联大任教两年后，钱钟书和诸公不睦，辞职他就。吴宓曾极力挽留，无奈钱钟书去意坚决。钱钟书离开的原因据说是钱钟书学成归国时，吴宓与清华说好，拟聘请他为清华外文系教授，清华当时也同意了。可钱钟书到联大时，学校却只是聘其为副教授，年轻气盛的钱钟书对陈福田、叶公超等人极为不满，甚至迁怒吴宓，并将此事写进了他的小说《围城》。吴宓对清华的变卦也非常不悦，只好劝钱去了湖南兰田师范学校做教授。这件事加深了吴宓与陈福田的矛盾，1944年秋，吴宓离开求学执教三十年的清华大学，去了燕京大学与好友陈寅恪会合。
《吴宓日记》出版前，吴宓的女儿吴学昭想请已八十多岁的钱钟书为该书作序。此时的钱钟书在日记里写到，几十年前自己的一篇文章曾使吴宓先生很不愉快。钱为此写了一封信给编者，请其将此信附入日记中。他在序里深深忏悔：“弄笔取快，不意使先师伤心如此，罪不可逭，真当焚笔砚矣。”他还说，将此文附入书里，“俾见老物尚非不知人间有羞耻事者，头白门生倘得免乎削籍而标于头墙之外乎！”