吴宓曾推动了西南联大的《红楼梦》热。据余斌考证，1940年至1942年间，联大曾出现了一次《红楼梦》热，这股热潮大概由陈铨的一次演讲引起的，吴宓和刘文典推波助澜，使之升级。
1940年4月11日晚，陈铨在大西门内文林堂演讲《叔本华与红楼梦》，反应热烈。这次演讲由吴宓帮助组织张罗，他在日记中记下当日讲演盛况：“听者极众，充塞门户。其盛夙所未有也。”一个月后，研究《红楼梦》的“石社”成立，吴宓是“石社”的重要成员。这个社团经常于晚间在南食堂举办活动，异趣横生，话题常常不知不觉从品评《石头记》转到诗文及社团成员个人恋爱故事。
在汪曾祺的记忆中，吴宓讲“红楼梦研究”，很受欢迎，经常有后来的女生没有椅子坐，吴宓看到后，马上就去旁边的教室搬来椅子，等学生都坐好，才开始讲课。吴先生此举，也引来一些有骑士风度的男生追随学习。
吴宓一生为情所困，他经自比《红楼梦》中的贾宝玉。顾毓琇等有“千古多情吴雨僧”句。有同事取笑他是“情僧”，吴宓并不因此恼怒。
在西南联大时，吴宓以讲《红楼梦》闻名，甚至有学生赠他一个“妙玉”的绰号，他常含笑回答：“不敢当，不敢当，不敢当。”
吴宓热爱《红楼梦》，认为此书是古今中外的第一本好书，并且称自己为紫鹃，理由是紫鹃对林黛玉的爱护最纯粹。吴宓曾在《武汉日报》发表过《论紫鹃》一文，吴宓在文中对紫鹃忠诚、善良、执着的品格褒扬备至。文章的尾句是：“欲知宓者，请视紫鹃。”在吴宓看来，林黛玉是中国女性中最美好的人物，能够像紫鹃那样无限忠诚和深情地服侍和维护黛玉，是他的最高理想。
吴宓有红楼癖，自比“怡红公子”。联大新校舍对面有一家湖南人开的牛肉面馆，名曰“潇湘馆”。吴宓见后大怒，认为亵渎了林妹妹，竟前去砸馆，并勒令老板改名。岂知老板也是牛脾气，坚持不改，双方争执不下，后来有人出面调解，将“潇湘馆”改作“潇湘”才了事。
这个故事的另一种版本是这样：有一天，吴宓发现有个饭馆叫“潇湘馆”，他进去进去一看，里面都是喝酒划拳的，于是吴宓就让伙计把老板叫来。老板说，先生有何指教？吴宓说：“你看这样行不行？我给你一些钱，你把这个名字改了，别叫潇湘馆。”老板问原因，吴宓回答：“林妹妹会难受的。”
1942年，刘文典在联大讲《红楼梦》两次，吴宓每次都去捧场。一次，“听典讲《红楼梦》并答学生问。时大雨如注，击屋顶锡铁如雷声。”另一次：“听典露天讲《红楼梦》。见琼在众中。宓偕雪梅归途。”琼是联大生物系助教张尔琼，她在昆华中学教书，也是吴宓的红颜知己之一，与吴宓关系时冷时热，若即若离。雪梅即贵州女诗人卢雪梅，多次婚恋失败后转而追求吴宓。吴宓陪她听刘文典讲演《红楼梦》，却心猿意马，张望人群中的张小姐。
吴宓写过《红楼梦评赞》一文，文中将太虚幻境与但丁的《神曲》中地狱、炼狱和天国相比较，引导人从幻灭和痛苦中解脱。他上课时，也常在一种文化与别的文化之间来回穿梭，跨越好几个世纪，还经常朗诵同一主题的英诗和唐诗，让学生们惊叹不已。吴宓上课，“听者填塞室内外”，在回答学生的提问时，喜欢谈及自身，他在日记中记载：一次，“因畅述一己之感慨，及恋爱婚姻之意见，冀以爱情之理想灌输于诸生。而词意姿态未免狂放，有失检束，不异饮酒至醉云”。
有一次，吴宓上“文学与人生”课，不知不觉讲到《红楼梦》，便将自己的情史作为“反面教材”将给学生听。他讲自己“订婚、结婚及早年认识彦（毛彦文）之往事。听者拥塞。”下课后，吴宓反复思量，觉得对学生讲这些，不妥当，很后悔。
1942年暑假，吴宓为联大学生讲演《红楼梦》七次。在此期间，吴宓应昆明广播电台邀请，在广播节目中讲《红楼梦之文学价值》，并获得不菲报酬。
吴宓研究《红楼梦》，既不同于索隐派，也不同于考据派，而是把《红楼梦》作为纯粹的文学作品，用比较文学的理论和方法研究《红楼梦》，更着重于对人物的剖析。吴宓写过很多文章，对贾宝玉、林黛玉、紫鹃、王熙凤等人物进行深入分析。例如，他用卢梭的所谓“二我”之说，也即心理学上所谓“双重人格”解读贾宝玉，认为甄、贾二位“宝玉”都有着曹雪芹的影子。当时，吴宓的观点独树一帜，令人耳目一新。
吴宓认为宇宙、社会、人生就如同大圈套小圈，其最内的一圈既《红楼梦》的微观形态，认为《红楼梦》设计天人之际，可以一颗沙粒看世界。
解放后，吴宓曾应重庆清华中学之请到该校演讲《红楼梦》。演讲时，有学生问吴宓：“为什么吴先生认为《红楼梦》不能作为当时封建制度濒于解体的标本加以解剖？”吴答道：“这就像解剖尸体不必拿美人的遗体解剖一样。”