自1998年起，美国中央情报局开始在阿富汗北部部署人员，向北方联盟的领导人艾哈迈德·沙阿·马苏德（Ahmad shah Massoud）提供了一大笔经费，说服其调动军队参与抓捕或击毙本·拉登行动。招募马苏德后，实施了一次针对本·拉登巡航导弹袭击，但是此次袭击以失败告终。不过，按照本·拉登的安排，当时他应该在遭空袭地点会见二三百名基地组织成员。1999年，特种行动部成员秘密进入阿富汗境内，准备在捕获本·拉登后利用沙漠飞机跑道返回，或者在美军的部落盟友陷入绝境时利用该机场脱困。
“9·11事件”后，小布什总统决定消灭基地组织以及为其提供庇护的塔利班政权。美国中央情报局的反恐中心（CTC）制定了一项计划，即派遣反恐中心的特种行动小组和特种部队成员前往阿富汗多个地区，与北方联盟以及其他阿富汗反对派共同作战。这些小组由会说波斯语或达里语的军官负责指挥，一名特别行动小组成员任副手。
9月26日晚，第一支“JAWBREAKER”小组，也被称作北方联盟联络小队，抵达阿富汗北方的潘杰希尔峡谷。该小组的任务包括为美军提供情报，支援北方联盟，以及进行电讯情报搜集。同时，该小组还承担了秘密行动任务：说服北方联盟允许美军进入该地区，并为北方联盟提供经济支持。
该小组向北方联盟的最高领导人穆罕默德·法希姆·罕（Mohammad Fahim Khan）将军提供了100万美元，支持其军队准备参加后续的战斗。该小组还向北方联盟的情报机构负责人提供了50万美元，后又在10月中旬再次向法希姆将军和北方联盟外交部长阿卜杜拉·阿卜杜拉博士（Dr.Abdullah Abdullah）提供了170万美元。上述提供的资金中，有75万美元用于帮助法希姆的部队提供军事补给，25万美元用于向战场附近平民发放人道主义援助物资。另外，还有25万美元准备支付给北方联盟高级指挥官奥萨德·阿塔将军（Osad Atta）。还有45万美元用于北方联盟情报机构的日常运营以及收买塔利班指挥官投靠北方联盟。
2001年10月上旬，由美国中央情报局指挥的ECHO小队在阿富汗南部与哈米德·卡尔扎伊会面。卡尔扎伊曾是一名很有名望的部族领袖，后被迫逃离阿富汗，并在巴基斯坦组织力量抵抗塔利班组织。卡尔扎伊是第一位与美国合作的普什图族领导人，在阿富汗南部共同建立抵抗组织。在此次会面中，ECHO小队和卡尔扎伊筹划支持其重返阿富汗，并安排向卡尔扎伊的支持者空投武器弹药。
美国中央情报局还向南部地区的反塔利班组织援助AK-47突击步枪和其他轻武器以及服装和食品。这些接受援助的组织包括卡尔扎伊的部队和前坎大哈省长领导的武装组织。除此之外，中央情报局还与其他部族领导人建立联系，提供武器、资金，并输送其他利益，以劝说其加入反塔利班阵营。中央情报局人员还利用金钱引诱和威胁手段，争取塔利班组织中持不同政见的指挥官叛变。
在阿富汗实施的定点清除行动成败兼有。2002年5月，阿富汗前总理、强硬派伊斯兰组织领导人古勒卜丁·希克马蒂亚尔（Gulbuddin Hekmatyar）遭到“捕食者”无人机发射的“地狱火”导弹袭击。希克马蒂亚尔计划袭击卡尔扎伊政府以及卡尔扎伊本人。这枚“地狱火”导弹未能击毙希克马蒂亚尔本人，但是击毙了多名随从人员。一名政府官员称，该导弹瞄准的是该组织多名成员，而非仅针对希克马蒂亚尔一人，因此“不幸地”使希克马蒂亚尔逃过一劫。
2009年和2010年间，美国方面在阿富汗成功地实施了200余次无人机空袭，2011年这一数字为300次。2012年空袭次数上升至506次。2012年7月，一次空袭击毙了3名塔利班领导人，并摧毁了三人乘坐的SUV汽车，阻挡该车行进的平民也未能幸免。2012年9月库纳尔省玛拉瓦拉县的一次空袭中，两名塔利班指挥官被击毙，此二人曾使用路边炸弹破坏当地秩序，并威胁杀死向美军提供协助的阿富汗人。
除了使用“捕食者”无人机发动空袭之外，美军和阿富汗政府军也会采用收买塔利班武装分子或者对其发动地面进攻。有报道称，2010年年初，美国陆军突击队、海豹突击队以及中央情报局的行动部门派出多个小队秘密实施“猎杀-捕俘任务”（Kill-Capture Mission）——一次行动捕获一名或两名武装分子。根据一份报告的记载，过去一年多时间，这些突击小队的数量就从2009年的4支增加到了2011年的20支，小队的人数规模从10人至200人不等。2010年4月24日至2011年4月15日期间，美国特种部队在阿富汗实施了11500次行动，击毙或俘获1500名叛军领导人，捕获8000名叛军成员，并击毙了3200人。
除此之外，中央情报局在获得了小布什总统的授权后，培训并部署了总规模为3000人，主要由阿富汗人组成的准军事力量，这些人员组成的队伍被称作“反恐追剿队”（Counterterrorism Pursuit Teams）。其中的一支武装被称作“帕蒂塔防卫军”（Paktita Dense Force），是“美国中央情报局训练的六支阿富汗军队之一，在阿富汗全境对武装分子实施特种行动”。该武装部队最初被用于猎杀或缉捕塔利班叛军分子，不过也被用于执行和平行动或越境进入巴基斯坦实施行动。
还有一支武装力量被称为“霍斯特守备军”（Khost Protection Force），据称也是“美国中央情报局训练的准军事武装，十多年来一直在巴基斯坦边境地区实施行动”。2014年10月的一次行动中，该武装突袭了一处据称藏匿自杀式袭击者的房屋，击毙三人。当时，这些武装力量的指挥权已经计划于2015年移交给阿富汗国家安全局（ANDS）。