1503年，夏。
教皇亚历山大六世迎来了72岁的寿辰。自即位教皇起，他在这个位置上已度过了十一个年头，而最近这段时日里，教皇快速地衰老了，甚至已寻不见往日那位老练政治家的一丝影子。他已不再向任何人掩饰，自己想早日看到儿子切萨雷取得成功的欲望，甚至还向威尼斯大使宣言说要让切萨雷成为国王，就连对法兰西国王的轻视态度也变得异常露骨，与之相反的，是肆无忌惮地公然亲近西班牙国王。
对切萨雷来说，父亲的这种做法并不是他所期望见到的。即便是他已决意与法兰西国王撇清关系，但也需巧妙行事，他的立场不如教皇父亲一般自由，绝不能在确立新同伴前就将旧伙伴变成敌人。因此，他甚至可以与法兰西国王的佣兵队长乔凡尼·乔尔达诺·奥尔西尼以及威尼斯共和国的佣兵队长尼科洛·奥尔西尼间和平共处，即使他十分想趁此机会将奥尔西尼一党彻底击败，但是不能给法兰西国王与威尼斯共和国这两个大国与波吉亚家族为敌以口实。故而对他来说，教皇父亲的这个将他横跨罗马涅、马尔凯地区的领土统合建立成亚得里亚王国的设想，并不是什么值得高兴的事情。首先，他不会满足于这样的小王国；其次，若王国真的成立，会明显地刺激到法兰西国王以及与这个新王国国境相接的威尼斯。这个经教皇之口而出，由威尼斯大使扩散开来的传闻，被切萨雷彻底否决了。同时，他也在背地里筹备着与西班牙的同盟。
7月，切萨雷再次开始了行动，与唐·米凯罗特相伴，照惯例只带了极少数人员随行。他从奇维塔韦基亚沿海路到达皮奥恩比诺，与任当地总督的唐·米凯罗特分别，接着乘船去往比萨。此行是去当地视察因阿诺河泛滥而引发的洪灾，与他同行的列奥纳多·达·芬奇负责统筹洪水后的灾后重建。随后，他出发去向罗马涅地区。作为教会军总司令官，他不能缺席8月11日的教皇即位十一周年纪念庆典，所以必须尽快完成对横跨罗马涅、马尔凯的整个领国的视察。切萨雷最终在7月将尽之时，到达了罗马。
悲剧，突然降临。
这年夏天，罗马一直在酷暑中苦苦熬着。没有一丝凉风，太阳的光芒犹如针扎般难受，不知何时起水质开始腐败，随即疟疾肆虐而来。依当时的记录来看，所有枢机主教的家都变成了病院，但其实能在屋檐下死去的人还算是好的，得不到照顾的病人们，甚至就死在了路边或已干涸的喷泉边，无人认领，尸体散落各地腐烂败坏，街市尸臭冲天。就连在特韦雷河上的岛屿台伯岛医院也不例外，前去求治的病人们，即使是人就倒在了跨河大桥上，医生们也忙得不可开交，无暇前去救助。吓怕了的人们口中，念叨着“黑死病，一定是黑死病”之类的话，但这其实并不是黑死病，从症状来看仅仅是疟疾，只不过是非常恶性的疟疾。
在上层中，最初因病去世的是佛罗伦萨大使亚历山德罗·布拉奇，随后是教皇的侄子乔凡尼·波吉亚枢机主教，侄子的死讯让教皇对自己日渐衰老的躯体更感疲惫。为了抵御外界的暑热，教皇宫的全部窗户都已紧紧关闭，在侄子死去的第二天，教皇在其中一间阴郁的室内，对威尼斯大使杰斯汀安这样说道：
“看着这些在罗马出现的病人，以及每天都会死去的他们，我仿佛感到精力也从自己的身体里被抽出去了一般。”
看着死人堆积如山，感觉自己也快病了的，并不只有年老的教皇一人，能离开罗马的人已全部都舍弃了此地。枢机主教们都逃去了郊外的别墅。就连各国的大使与情报官们，也向各自的君主和政府申请离开罗马的许可。教皇和切萨雷也认为有必要离开罗马，特别是切萨雷，想尽早再出发去罗马涅，但是教皇即位十一周年纪念日的8月11日迫在眉睫，两个人都无法离开。曾任教皇秘书官，现任枢机主教的阿德里亚诺·达·科尔奈托，于8月4日在他位于罗马郊外的别墅，为无法离开的二人举办了奢华的午餐会。
八天后的8月12日，教皇因为高烧和恶心先病倒了，第二天，切萨雷也因为同样的症状卧病在床。
人们普遍认为，波吉亚家族的没落是从此刻开始的。传闻中，教皇本想在葡萄酒中下毒谋杀枢机主教，但却自己错饮了那杯酒，切萨雷则是喝下了掺水的毒酒。根据威尼斯大使的报告，“两位病倒的真正原因，是于八日前阿德里亚诺枢机主教家举行的宴会，当日出席的全部人员事后都病倒了，第一个发病的恰巧就是阿德里亚诺枢机主教”。同时代的历史学家圭恰迪尼、吉奥维奥、萨努多等人，以及后世的布克哈特都相信毒杀的说法。
但当时在罗马的记录者和年代记作者们，却连一个毒杀的字眼都没有留下。“有那么多的人，都被这个不是黑色病却致死率不亚于黑死病的病症夺去了生命，就连教皇和切萨雷公爵也都卧病在床，症状是时不时间隔出现的高烧与恶心，与其他病人的症状完全一样。”卡塔内、科斯塔比利、斯布尔卡特等写下的这些，即是当时被称为“每三日一次高烧（三日疟）”的疟疾的标准症状。在佛罗伦萨、曼托瓦、费拉拉各国大使的报告之中，症状也与疟疾相一致。后世以帕斯托、卢西奥、伍德瓦德为首的历史学家们纷纷站出来反对毒杀说。
世间有名的、被誉为波吉亚秘用毒药的“坎特雷拉”，在历史上其实并没有得到过证实。虽然不能妄下断言这种毒药就是有名无实，但确实也并没有史料能证明其曾真实存在过。而能追溯到的最早出现的关于波吉亚家族使用毒药杀人的记录，却是在1503年他们没落后才第一次出现，随后，在19世纪又经法兰西罗曼派文学者们之手被传说化了。
但即使是查阅在当时的意大利对毒药最为熟悉的威尼斯共和国政府的十人委员会的独门记录，也能看出其对毒药的调和与运用都是极其不成熟的，几乎没有成功的先例。以他们做参考，可以得出所谓世间有名的波吉亚家的毒药，恐怕指的是教皇和切萨雷两个人的头脑。更何况，只是杀害一个72岁的老人竟花费了大约两周的时间，并且在午餐会中同席的枢机主教们，年龄更为高迈的那几位却没有死去。在此基础上，所有关于他们两人症状的记录都显示是最为恶性的疟疾。综合所有资料来看，不难发现，两人死于波吉亚家传毒药的毒杀说，虽然能为他们一族的悲剧更添戏剧效果，但其真实性的根基却是十分薄弱。
8月12日病倒的教皇和第二天卧床不起的切萨雷，病症反复，时好时坏。8月14日，医生对教皇采取了放血疗法。放血在当时被认为是最好的治疗方法，然而，教皇依然高烧不退，精疲力竭地躺在病床上一动不动。而切萨雷被医生包围着，几次衰弱地挣扎于濒死边缘，灼热的高烧反复侵袭他，恶心的症状异常严重，而每当头痛伴随着高烧一同袭来，切萨雷就只能在病床上痛苦辗转。唐·米凯罗特从皮奥恩比诺赶来，趁着他能按住切萨雷的期间，医生们总算是得以给他进行了放血治疗。切萨雷被交递来袭的如野兽一般的发疯与近乎死一般的弥留状态反复折磨，所有人都认为与教皇相比，他这边才更是重症。
但即使是在不定时侵袭的高烧与头痛间隙，切萨雷也还是恢复了一小段时间的正常精神状态。清醒中的他，只是一味地担心着教皇父亲的病情，而自己则是必须要在还来得及之前，赶快痊愈。不知何时到来的奥尔西尼和科隆那的复仇极其危险，而威尼斯、佛罗伦萨以及法兰西也无法信任。
枢机主教们都各个躲在家中观望形势，各国大使和情报官们则在随时记录着二人的病情变化，带着这些情报的信使们马蹄飞扬，将属于8月的白色灰尘散落到了整个意大利。
然而，年老教皇的身体却比病症严重的切萨雷更早地到达了极限。发病起的第六天，8月18日早晨，他希望在病房里进行弥撒，弥撒过后，教皇进行了忏悔，领受了圣体。在晚钟敲响之时，众人为几近濒死的他举行了涂抹香油的圣礼，浓重的沉默吞噬了整间病房。当天夜里，亚历山大六世逝世，他衰老的心脏再也无法承受更多的高烧。
教皇的死被立即通知给了其楼上的切萨雷，但是自身也正徘徊在生死边缘的他，没能从病床上起身。
“他对我说过，”马基雅维利在之后写道，“他说：‘我从以前开始，就思考过父亲死时将会发生的所有事情，也确定了种种对策。然而，万万没有想到的是，当父亲真正去世的时候，我自己也处在生死的边缘。’”
但是，现在，他最后的希望，希望教皇父亲至少能够坚持到自己治好为止的愿望也破灭了。
根据以往各位教皇逝世时的先例来看，每当教皇去世的时候，必须最先要做的便是从暴徒的掠夺中守护教皇宫，此次这个重任就落在了团结在切萨雷周围的、效忠于他的年轻人们身上了。指挥由唐·米凯罗特担任，他将被称为教皇宫之门的大门和圣安杰洛城堡的大门紧紧关闭，接着，押住担任教皇代理的枢机主教的逼问，威胁要是敢说个不字就刺破喉咙从窗口扔到特韦雷河里去，从而拿到了教皇宫藏宝室的钥匙。随后，他们将藏宝室里的金币、宝石以及其他房间的众多贵重品，都搬到了切萨雷病房附近的房间。所有这些东西的价值即便是往少了计算，加起来也不会少于30万达克特，就连教皇的病房也几乎被搬到空无一物，床榻上只剩遗体横躺在上面。当这一切行动结束后，切萨雷才下令对外公布教皇的死讯。
在另一方，根据教皇厅礼官布尔卡特的指示，教皇的遗体被移到了称为鹦鹉大厅的屋子里。接着，进行遗体的清洗整洁工作，并为其穿上教皇的正装，最后将遗体安放在铺着紫色锦缎的台案上，两旁分立一盏烛台，蜡烛的火光平静地燃烧，在紧闭的闷热房间里半点不带晃动。遗体旁侧，没有一个陪同的人。
翌日一早，遗体被转移到了圣彼得大教堂。这场最终的弥撒，以枢机主教为首的高位神职人员无一个人参加，就连葬礼祈祷时所必需的《圣经》，都不知道被谁放在哪里，遍寻不着。唱诗班的圣歌唱得仓皇失措，卫兵们则高声咒骂着互相争夺火把，列席的修士们都害怕地逃进了圣器收藏室。在骚乱中，布尔卡特不得不在三位不知名人士的帮助下，将教皇的遗体移到有格挡、比较安全的另一侧。
为了在下午接受民众的最后告别，教皇的遗体一直放置于格挡另一侧，而因为炎热，遗体在此期间也在持续不断地腐败，变得发黑膨胀，形态狰狞，甚至散发出了恶臭。在圣彼得大教堂里排队告别的民众，身体因恐惧而颤抖，但也许是因为群体性的猎奇心理作祟，告别的队列持续到了黄昏都没有走完。但最终，不知道是谁，为已经腐败到不忍直视的教皇遗体轻轻披上了遮盖。
夜半时分，在微弱的火把照耀下，冷清的送葬队伍朝着圣马利亚修道院的墓地走去，除了一位主教和他的助祭之外，只有极少的一些人随行。下葬的时候，教皇膨胀了的遗体却无论如何也装不进早已准备好的棺材，最后是靠着两个力气大的搬运工，用脚踩着才勉强塞了进去。地下墓室的石墙上插有火把，火光摇曳，将每次按压都会弹起的尸体的丑陋全貌映照得更为骇人。最终费尽力气，棺材的盖子被盖上，下葬也结束了。出席的人们将火光吹灭，在沉默之中快步离去，墓地出口的铁门，在他们的背后发出瘆人的声响渐渐闭合。