领兵两年，切萨雷陆续征服了伊莫拉、弗利、里米尼、佩萨罗、切塞纳、法诺以及法恩扎等地，现在终于等来了扯掉镇压违制小领主这层遮羞布的时机，他获封的罗马涅公爵爵位，象征其已将连接意大利半岛南北的重要道路艾米利亚大道一带收入囊中。在他领国的北方，盘卧着政治手腕高超、难以对付的曼托瓦和费拉拉公国，两国在君主国中虽只是中等规模，但也拥有不可轻视的实力，切萨雷深知对待他们必须慎重行事。再向北还有强大的威尼斯共和国，以及更远方已被法兰西支配的米兰公国，切萨雷已无法再向艾米利亚大道以北的边界拓展出半寸疆土。既然北路不通，唯有南行——他渴望着能在教皇父亲在世期间亲手统一意大利，并将为此不惜一切代价。
切萨雷意欲将自己狭长的罗马涅、马尔凯领土南扩至罗马，而佛罗伦萨与博洛尼亚两国正好横拦在其中。感到切萨雷的威胁日渐逼近，胆战心惊的两国忙向法兰西的路易十二世寻求帮助，而对于切萨雷急速膨胀的势力，路易十二也倍感忌惮，哪怕助他上位的正是路易十二本人。相对的，切萨雷真正的敌人既不是博洛尼亚也不是佛罗伦萨，而是法兰西。只是眼下，他的实力还远未成熟到能与法兰西为敌，不得不万事忍耐退让。
切萨雷与路易间的关系耐人寻味，纵观古今也并不多见，彼此间以礼相待，一派兄友弟恭的友爱模样，却不放过任何能利用或压制对方的机会。路易称呼切萨雷为“我最挚爱的兄弟”，切萨雷则继续以“切萨雷·波吉亚·德·法兰西”（即“法兰西的切萨雷·波吉亚”）来署名。相互欺骗，却同时深知对方不会相信自己的伪装。虽然按常理来说，切萨雷应该对西班牙有着与生俱来的亲近，但西班牙国王费迪南多却不适合作为实现他野心的协助者。费迪南多对宗教狂热到直接以天主教君主自称，而将摩尔人逐出格拉纳达的功绩令其自信心膨胀，不但对十字军远征多有关注，甚至对波吉亚教皇的做法指手画脚。同理，切萨雷亲近路易自然并非因为对法兰西抱有好感。自然，切萨雷之于路易也仅仅是可利用之人，利用他教皇儿子的身份和新近展露出的武将才能。故而路易可对区区罗马涅地区睁一只眼闭一只眼，但却忌惮切萨雷进一步扩大自己的势力范围。
博洛尼亚，无论从地理位置抑或历史传承角度来看，都是罗马涅公国当之无愧的首都，以拥有世界最古老的大学而闻名，学术氛围与教会文化并存，有着悠久的历史。支配着这座城市的是被任命为教皇代理的本蒂沃利奥家，势力范围算不上强大，过去在费拉拉、曼托瓦、佛罗伦萨、乌尔比诺等近邻诸国之间，通过灵活的外交保住了一方之主的地位。但现任领主老乔凡尼，在对待新上台的君主切萨雷上已犯了两点失误。第一点是对有亲戚关系的法恩扎的阿斯多·曼弗雷迪提供了秘密援助。另一点是在法恩扎攻防战期间，拒绝了切萨雷让渡博洛涅塞堡的要求。傻子都看得出，若是切萨雷能够占据这座由众多要塞构成的小城，法恩扎的防卫战根本耗不了那么久。而以上这两点，切萨雷都没有忘记。
法恩扎陷落的第二天即4月26日，切萨雷向博洛尼亚派去了使节，重新要求让渡博洛涅塞堡。27日，回复尚未到来，他便命维特罗佐队长率领一队人马在博洛涅塞堡周围烧杀抢掠。威胁十分奏效，吓傻了的本蒂沃利奥立刻向当时身在丰塔纳别墅的切萨雷派出了使臣同意让渡，博洛涅塞堡就这样成了切萨雷的囊中之物。
但是，切萨雷其实是想打博洛尼亚本身的主意，事到如今，能够制止他进军的只有法兰西国王路易十二世。果然，路易看重博洛尼亚在征服那波利时可作为士兵驻屯地的价值，承诺以此为交换条件保护博洛尼亚。根据路易的仲裁，本蒂沃利奥和切萨雷之间达成讲和，切萨雷放弃吞并博洛尼亚，作为交换，本蒂沃利奥在未来三年间要为切萨雷提供百人的武装士兵和三百匹战马，还须派出本族的一名男丁率三千士兵追随切萨雷的军队。博洛尼亚并不是切萨雷唯一遇到的挫折，在他与下一个目标佛罗伦萨之间，也横着一堵难以翻越的高墙。
因惧怕切萨雷逐渐南下的铁蹄，佛罗伦萨到处弥漫着恐怖的气息。但切萨雷自知尚不能将野心公之于众，并未挥军直指佛罗伦萨，而是将当前的目标定为皮奥恩比诺。此时正值1501年的春天，佛罗伦萨共和国正在混乱动荡与束手无策中挣扎。比萨战役导致的经济、军事两方面的疲乏，使佛罗伦萨失去了昔日的威势，再加上他们注定要与美第奇家族为敌，后者正在千方百计恢复往日的权势地位，即使失去了伟大的洛伦佐这位家族的顶梁柱，美第奇依然执拗地等待着回归佛罗伦萨的时机，他们仍具备经济实力，更有威尼斯的支持作为后盾。美第奇也没有忘记打点波吉亚和法兰西，分别向双方奉上了礼金，两边也都默认地收下礼金。二人之所以不顾佛罗伦萨市民的感受接纳美第奇家族，是想借其对付佛罗伦萨共和国，每逢遇事，切萨雷和路易就把美第奇家族亮出来，刺得佛罗伦萨共和国阵脚大乱任其摆布。
切萨雷的军队持续南下。佛罗伦萨共和国一面加固着菲伦佐拉的要塞，一面向切萨雷派去使节，辩称并非有意对抗。在此时的切萨雷眼中，佛罗伦萨共和国已滑入了衰退的边缘，如同将熟的果实任其采撷。但前有一堵名为路易的高墙阻拦去路，后有洞察法兰西意图的教皇父亲来信告诫时机未到不可轻举妄动。然而，忍耐对于老人来说容易，对年轻人却是煎熬，切萨雷明知现在必须等待时机，但却无法忍受就这么轻易地放过佛罗伦萨。更何况，他还必须顶着压力安抚部下的怨恨，奥尔西尼与美第奇有亲缘关系，故对佛罗伦萨抱有敌意，而维特罗佐更是与之有杀兄之仇，他的兄长曾任佛罗伦萨共和国佣兵队长一职，却被冠以叛贼污名处死。
切萨雷向佛罗伦萨共和国要求在其领国内部通行的自由，但同时，他的军队早已深入到佛罗伦萨领土内的穆杰罗。三名使节给切萨雷带来了如下的许可回复：
“通行许可要求，切萨雷的军队须分成各小队按不同路线行军，严禁靠近设有要塞的地区，并且，禁止维特罗佐和奥尔西尼两名队长及被驱逐在外的佛罗伦萨人（暗指美第奇）从领土内部通行。”
读了回复的切萨雷面不改色，只令三名使节稍候。片刻之后，使节们收到了切萨雷新提出的要求。
新要求的四点内容令佛罗伦萨人十分震惊：（一）与切萨雷签订契约，雇他为佛罗伦萨佣兵队长；（二）不得回应皮奥恩比诺的支配者发来的任何援助请求；（三）交出维特罗佐选中的六个人作为人质；（四）恢复美第奇家族的执政地位，或重组一个切萨雷认可的新政府班底，佛罗伦萨必须二者选其一。切萨雷提出上述要求后，明知不可能就此拿下佛罗伦萨，还是命令军队向着佛罗伦萨市区的方向前进。身在罗马的教皇又再度发来书信，劝说现在攻打佛罗伦萨为时尚早。但切萨雷对此又岂会不知，此时击溃佛罗伦萨的后果就是激怒远在法兰西的路易，但面对如此傲慢的佛罗伦萨，不教训教训实在是出不来这口恶气。
切萨雷全军已抵达坎比·比森齐奥营，阿诺河近在咫尺，军马啼鸣可闻于佛罗伦萨市内。5月15日，佛罗伦萨共和国终于向切萨雷抛出了订立同盟的契约，佛罗伦萨共和国愿雇佣切萨雷为佣兵队长，下辖三百士兵，年薪36000达克特。花大价钱把自己的敌人变成自家的佣兵队长，为保存大国佛罗伦萨的政府体面，这份外交文书可算是费尽了心思。然而在其背后，是佛罗伦萨以为法王路易提供兵力、助其征服那波利为条件，费了大工夫才换来的路易弹压切萨雷的约定。
契约签订的两天后，佛罗伦萨政府收到了切萨雷撤出坎比驻地的通知，但糟心事儿还没结束，因为切萨雷又追加了两点要求：要求提前支付9000达克特的年薪以及额外提供大炮，对此，佛罗伦萨也只能忍气吞声地答应。不过此时，佛罗伦萨的人们还不知道，切萨雷已准许了抛弃一切投奔自己的维特罗佐为其兄长复仇的恳求，也不知道切萨雷将自己离开后的事情全权交由维特罗佐决断，坎比、西尼亚、恩波利、波吉邦西等城邦就这样直面了维特罗佐的复仇之火，遭受了愤怒的劫掠破坏。一纸不谨慎的外交文书，令佛罗伦萨政府深刻领悟到，这暂时的安全到底是花了多大的价钱。
离开佛罗伦萨的切萨雷，挥军南下第勒尼安海，目标皮奥恩比诺。这个小国并厄尔巴岛在内，曾一度受比萨支配，现归于阿皮亚诺一族的手中。对切萨雷来说，得到这片土地，意味着亚得里亚海到第勒尼安海这片意大利半岛中部的狭长地带将任自己支配，同时确保获得一座海港。更妙的是，厄尔巴岛本就是一座天然要塞。
切萨雷的军队日渐接近，领主雅各布却还在期待热那亚和佛罗伦萨能派出援军，但显而易见的是，没有人会踏上一艘注定要沉的船。雅各布托昂布瓦兹枢机主教向法兰西国王转达申请援助，对此，主教的回复是：“我会为你向上帝祈祷的，除此之外我无能为力。”
终于绝望的雅各布将一切托付给弟弟，拖家带口逃去了热那亚。切萨雷的军队稳步占领了城镇和周边地区，厄尔巴岛也简单地到手了。但是此时，身在前线的切萨雷收到了罗马的来信，是教皇父亲的信，命切萨雷速回罗马，法兰西国王路易十二世已决定开始征服那波利，并要求切萨雷随军参战。阿皮亚诺战况大局已定，切萨雷决定遵从父亲的话，他将后续战斗交由维特罗佐负责，只率一队人马返回了罗马。而此时正艰难固守城池的阿皮亚诺，将在三个月后最终陷落。
路易十二世由于太过忌惮切萨雷，而在意大利上投入了过多精力，以致在政治上犯了重大失误，被另一位竞争者爬上了法兰西的领地。
去年11月，西班牙与法兰西双方在西班牙格拉纳达曾达成一份协定。这份被称为格拉纳达协定的内容是关于西班牙国王费迪南多与法兰西国王路易将如何瓜分那波利王国。那波利的阿拉贡王室被击溃后，首都那波利和其周边作为王国交于法兰西，卡拉布里亚和普利亚以及西西里岛作为公国交于西班牙。同时约定，西班牙、法兰西两国将分别独自同那波利王战斗，不相互援助也不共享战线。至于向那波利开战的理由，依然还是冠冕堂皇的以确保十字军远征基地为名义。
1501年6月17日，法兰西军以杜比尼为总司令，在罗马近郊排兵布阵。几乎在同一时间，西班牙军队在科尔多瓦的率领下进入了罗马。离开前线阿皮亚诺飞奔回罗马的切萨雷也在当夜带着一队人马入了城，其中包括伊夫·达勒格莱并旗下的法兰西士兵。
23日，法兰西军总司令官杜比尼带领着队长们前来梵蒂冈拜访教皇，受到了壮观华丽的迎接。
两天后召开的枢机主教会议上，格拉纳达协定被正式承认。与此同时，梵蒂冈发布诏书，以阿拉贡家向土耳其帝国请求援军之故予以制裁，剥夺阿拉贡家在那波利的王权，转而授予西班牙、法兰西两国国王。虽说在面临家族倾覆之际，慌不择路的那波利国王费德里科向土耳其的苏丹寻求援军确是事实，但说到底，这也不过是借口罢了。
明明始终对1494年查理的入侵持强硬的意大利主义，但由于教皇亚历山大六世的政治立场，现在却已消逝不知去了何方。只是，政治中容不下感伤，这份感伤已化作筹码支付给了法兰西，亚历山大六世和切萨雷为实现心中宏图，必须与法兰西联手方能成功。但是，波吉亚并不只是支付代价，而是也看透了利益，并对自己的判断确信无疑。两虎相斗，大者伤，小者死，而这次的情况，最终无论是哪一方留下，对于那波利来说都是外族人。只要留下的一方无法像曾经的腓特烈二世或阿拉贡家的国王们那样完全意大利化，意大利人迟早会将其驱逐出去。费迪南多抑或路易，空有扩张领土的野心，并不能将所征服之地作为大本营开创出新世界，与马基雅维利所描述的征服者的理想型相差甚远。而有朝一日，当切萨雷几乎掌控了亚平宁半岛之时，那波利王国便会像成熟的果实一般，自然地落入他的手中，之所以认同西班牙和法兰西分割那波利王国的深意，就在于此。
而此时的切萨雷在自己的宫殿中足不出户，罗马竟没有人见到过他的身影。不过，不在人前现身，不代表他停止行动全无作为，真相是他正夜以继日地忙于对占领地的治理。在罗马涅，条条政令逐一被快马送到担任总督的近臣拉米罗·德·洛尔卡手中，在博洛涅塞堡，征服后的对应政策逐步落地实施，而其他地区也日渐步入正轨、政令通达，就连还没有攻下的皮奥恩比诺，也提前制定了治理政策。
但即使正在亲力亲为地稳固自己在征服地的地位，此时切萨雷的内心却波涛汹涌难以平静。明明要做的事已堆积如山，却必须为了随法兰西军队作战而回到罗马，必须浪费掉这之后的时间，必须为了路易发挥自己那被他所称赞的军事才能。切萨雷感到愤怒，却依旧只能忍耐，现在的他依然不能拒绝路易的要求，只得再次作为佣兵队长为他卖力。
第一个离开罗马向着那波利王国前进的是西班牙军队。数日后，法兰西军队也在圣安杰洛城堡前列阵，接受了教皇的祝福后走出了罗马的城门。不过，切萨雷尚未下令军队开拔。
法兰西军出发的当天，一则情报传到了罗马。那波利将防守大本营定在了卡普阿，配置了三千五百名士兵，由勇将法布里奇奥·科隆纳指挥。随后的情报，是另一名武将普罗斯佩罗·科隆纳负责防守街市，而国王正躲在阿韦尔萨城堡中。切萨雷此时才终于动身，率领着含四百亲卫在内、总计一千五百名的士兵，离开罗马奔赴前线。
切萨雷率军到达卡普阿的时候，法兰西军队的主力已攻破了城市外墙。总司令官杜比尼在切萨雷到来后，将后续战事交托给他，带领全法兰西军南下攻向那波利的普罗斯佩罗·科隆纳。
一千五对三千五，注定是一场激战。切萨雷向卡普阿降下了雷霆之怒，不放过任何一个敌人，哪怕是女人和孩子。铁蹄踏过之处，战火纷飞、家毁人亡，黎民的号啕尽数被熊熊大火吞没殆尽。
7月24日，卡普阿陷落了。这是16世纪最为悲惨的城池陷落，街道的石缝中淌着的鲜血未干，征服者就开始迫不及待地四处抢掠，死里逃生的妇孺在恐惧中目睹了一切，根据当时的记录，至少有四百人的尸体被弃置城中无人理会，慈悲心被铁蹄一同踏碎。
主将法布里奇奥·科隆纳受伤被俘，以15000达克特为交换，从切萨雷军中与科隆纳家族敌对的队长保罗·奥尔西尼手中逃过一死。但其他俘虏在第二天全部被处以了绞刑，除了被抓到的女人们。女人们被带到了切萨雷的面前，他自己从其中挑选了最为美貌的四十人，剩下的交给了部下们随意处理。
以历史学家圭恰迪尼为首，达·康提等年代记作者们纷纷对切萨雷口诛笔伐，称其是残忍的化身。确实，这是切萨雷最初也是最后的一次，在战场上毫无顾忌地展现出自己最为残忍的一面。对于这个男人来说，若是不得不手染鲜血，倒不如干脆将全身浸于鲜血之中。
卡普阿的陷落决定了那波利战役的形势。费德里科国王于8月2日逃至伊斯基亚，虽抱着在此等待土耳其援军的打算，但那终究只是奢望。翌年的3月，他将王权让给路易，拿着换来的微薄年金、伯爵头衔与边境的领地去了法兰西，后于1504年在图尔去世。并称意大利两大家族的米兰斯福尔扎家与那波利阿拉贡家的两大当家人，最终不得不在敌人法兰西的土地上，一人被囚、一人隐居，在屈辱中了结残生。
8月末，在早已被法兰西军队完全侵占的那波利，切萨雷收到了法兰西国王路易祝贺大捷的来信，随信附有20000达克特金币，用以支付他作为佣兵队长的酬劳。9月中旬，切萨雷带着自己的军队，比任何人都更早地离开了那波利，重回罗马。义务总算是完成了。