因为波吉亚家族的没落，卢克雷齐娅在费拉拉被逼得狂乱不已。而我们正是通过贵族们的悲惨结局才看到了古典悲剧的本质，并且这些不幸不仅是偶然的，而且是突发的。
1503年夏天，当最后一个地区乌尔比诺被征服后，罗马涅地区完全处于切萨雷的统治之下。他也获得了罗马涅公爵的称号。
也正是在这个时期，作为伊鲁·摩洛的手下在米兰的宫廷生活了17年，既不拘泥于曼托瓦也不逗留于威尼斯，每天都在佛罗伦萨研究水力学的达·芬奇——这位众人争相聘请的博学之人——主动请缨侍从切萨雷。切萨雷向达·芬奇颁发了空白委任状，任命他为技术总监，称他为“我的阿基米德”，并允许他做任何他想要做的事情。那是切萨雷27岁，达·芬奇50岁时的事情。
马基雅维利作为佛罗伦萨共和国的外交使节与切萨雷会面也差不多在同一时期。切萨雷对佛罗伦萨非常苛刻，又秘密地窥视着整个托斯卡纳，因此马基雅维利与他的交涉变得非常困难。但是，很快马基雅维利就从“这个拥有完美才能的男子”的身上看到了《君主论》的具象体，一个对于意大利的悲剧——“能够将刀刃从伤口处拔出”的人，也就是能够消灭今日分裂状态之根源的人。马基雅维利认为，“既为民众所畏惧又能为民众所敬仰，能够同时做到这两点的”，除了切萨雷之外别无他人。由此诞生了马基雅维利的思想——理想的统治者必须具备狐狸（冷静的现实主义）与狮子（大胆的魄力）两个特质。
“对我而言，只有敌人或者朋友，没有中立。”切萨雷对马基雅维利如是说。切萨雷的未来，无论在谁的眼里看来都是辉煌的。他轻而易举地镇压了雇佣兵队长等人的暴动，还是运用了艺术“完美的欺骗”的手法（保罗·焦维奥），最后当然是杀了他们。他事先通过个别谈判以破坏其团结，然后将全员招待于一堂全部杀掉。他无情地将敌人斩尽杀绝。很长一段时间，被称为“卡在教会咽喉的骨头”（奎恰迪尼）的科隆纳、奥尔西尼一党也被他彻底打进冷宫。
切萨雷行动向来敏捷而果断。因为这样的他，最后整个意大利被搅得晕头转向。一日，他为了见路易十二而来到热那亚。次日，他为看望妹妹去了费拉拉。而后一日，他又去巡视罗马涅地区的伊莫拉与乌尔比诺。接着，为了与法国国王谈判，他马上前往佛罗伦萨。就在那一期间，他还愉快地去打猎。然后在接下来的8天里，他都去向不明，服侍左右的人宣称他生病了，但没有一个人相信。各国的情报官不得不常常向他们的君主写信道歉，因为他们无法追踪到切萨雷的行踪。可是这个时候，他为了与教皇秘密会见，已经到了罗马。“要么成为恺撒，要么什么都不是。”他就这么在自己军队的大旗上写出了他大胆的魄力。拉丁语的“恺撒”用意大利语来读的话，就是“切萨雷”。切萨雷的宏愿眼看就要实现了。
可是，悲剧突然间降临了。那个酷热的夏天没有一丝风，太阳火辣辣地炙烤着大地，水开始腐臭，疟疾肆虐了在酷暑中煎熬的罗马城。当时的记录中写道：所有枢机主教的宫殿都变成了医院。能够死在屋檐下的人算是命好的，很多人死在道路的石阶上或者连水都喷不出的喷泉旁边。没有办法处理遗体，只能任由尸体遍地。而当尸体腐烂后散发出的臭气开始浸染城中时，被死亡阴影笼罩的人们到处恐惧地喊着：黑死病、黑死病。但其实那不是黑死病，其症状是非常严重的恶性疟疾。
先是佛罗伦萨的大使死了。紧接着，教皇的外甥乔凡尼·波吉亚枢机主教也死了。得知外甥的死讯，已经72岁的教皇为自己越来越衰弱的肉体深感疲惫。凡是能够离开罗马的人全都抛弃了罗马，枢机主教们也逃向自己在郊外的别墅，各国的大使与情报官们分别向自己的君主请求离开罗马。
教皇与切萨雷都意识到离开罗马已迫在眉睫。特别是切萨雷，他准备前往罗马涅。可是为了纪念8月11日教皇即位11周年，二人都必须留在罗马。出于对他们这一情况的考虑，8月4日，此前担任教皇秘书官的现任枢机主教阿德里亚诺·达·科奈特在他郊外的别墅里举办了一个奢侈的午餐会。
8天后，8月12日，教皇发高烧、呕吐，病倒了。次日，切萨雷也出现了同样的症状，躺在了病床上。
人们都说，这是波吉亚家族没落的开端。甚至有传言说，原本用来杀害枢机主教的毒葡萄酒被教皇直接误饮了，切萨雷则兑水喝了毒葡萄酒。威尼斯传来了消息：“8天前出席午餐会的其他枢机主教们也都倒下了。”同时代的历史学家奎恰迪尼、保罗·焦维奥、萨努多以及后来的雅各·布克哈特都相信这个毒杀的传言。
但是，当时的记录官与年代传记作者们没有留下一个与毒杀有关的字眼儿。“很多人因为这个不是黑死病的疾病而死亡。教皇与切萨雷公爵也倒在了病床上，有时候间隔了一段时间后突然高烧与呕吐，这与其他病人的症状完全相同。”卡塔奈、科斯塔比利、比卡尔等人留下的记录中写道：Febbre terzana（发烧持续约三天，当时的用语称“疟疾”）。后代的历史学家帕斯特、路奇奥等人都站在反对毒杀说的立场。因为要杀死一个72岁的老人根本不用花费近两周的时间，而且午餐会上同席的枢机主教们之中最年长的几位都没有死。无论如何推测，在所有的记载中都显示他们两个人完全是恶性疟疾的症状。虽然毒杀说能让波吉亚家族的悲剧更具戏剧性，可如果对此认真调查的话，可以知道其真实性的证据是非常薄弱的。
8月12日倒下的教皇与晚一天倒下的切萨雷，时而发热时而打寒战。8月14日，医师们给教皇进行放血治疗。在那个时代的欧洲，放血被视为唯一的治疗方法。放血后的教皇依旧高烧不退，他筋疲力尽地躺在病床上一动也不动。而衰弱得像死人一样的切萨雷同样被医师团团围住，灼热的高烧反反复复地折磨着他，令他恶心得厉害；而每次发热带来的头疼更让切萨雷痛苦得满地打滚。大家都认为他的病情比教皇父亲还要严重。
就算在反反复复的发烧期间，切萨雷也很担心教皇父亲的病势。他心里念叨着：趁还来得及一定要救活我，奥尔西尼、科隆纳的复仇很危险，威尼斯、佛罗伦萨和法国都不能信任。
枢机主教们各自回家，静观情势变化。而此时各国的情报官们笔下一刻不停地记录着这二人时时变化的病情，信使们带着这些信函快马加鞭，马蹄扬起的白烟消散在意大利国中。真是不眠之夜啊。
然而，比起大家都认为病情更严重的切萨雷，年迈的教皇仿佛已经走到了生命的尽头。发病后的第六天，8月18日的早上，他希望在病房里举行弥撒。弥撒过后，教皇进行了忏悔，拜领了圣体。晚钟时分，众人为濒死的他举行了涂香油的圣礼，整个病房被乌云般的沉默笼罩着。当夜，亚历山大就死了，因为他那颗衰老的心脏再也不能承受更高的病热了。
教皇之死立刻通知了楼上房间里的切萨雷。可是，尚在生死边缘挣扎的他，连从病床上起身的力气都没有。马基雅维利后来写道：“他对我说，‘父亲死时，我必须能接手一切事务。我很早以前就考虑过所有的事情，也制定好了对策。可是我没有想到，父亲死的时候，我自己也在垂死边缘’。”如今，父亲撑到自己恢复健康的最后期望也破灭了。一切都结束了。
替代苦苦挣扎于重病之中的主人守护梵蒂冈的唐·米凯洛托，此刻他那让敌人都羡慕不已的忠诚充分发挥了出来。首先最重要的是保护梵蒂冈不受暴徒的掠夺，于是他下令关闭梵蒂冈与圣天使堡的所有大门，然后将梵蒂冈内所有贵重物品都搬到切萨雷病房的临近房间。以史为鉴，此刻即便是侍从们也不能信任。教皇的病房里除了床上横躺着的遗体外几乎空空如也，等到这一切都安排好后，他按照切萨雷的命令第一次对外宣布了教皇的死讯。
另一方面，教皇的遗体由教会的礼仪官也是冷静的记录者、斯特拉斯堡出生的德国人比卡尔转移至另外一个房间，然后给遗体洗净穿上教皇的礼服，安放于插了两根蜡烛的铺着紫色锦缎的桌子上。紧闭着的房间闷热极了，纹丝不动的烛火成了唯一的守灵者。
次日清晨，遗体被运往圣彼得大教堂。做弥撒的时候，枢机主教没有一人出席。葬礼上甚至连祈祷所用的《圣经》都不知道放在什么地方，圣歌队也急急忙忙地唱完歌了事。卫士们还在为争夺火炬而相互高声谩骂着，出席的僧侣们都害怕地逃进了圣具室。
在接受民众的最后告别时，安放于窗户对面的遗体在炎热的天气里渐渐腐烂，变得乌黑的尸体开始肿胀并散发着恶臭。在教堂中排着队的民众也害怕得浑身战栗。可是在看热闹的从众心理催使下，毛骨悚然也变成了麻木，络绎不绝的队伍一直排到了下午。尽管如此，教皇的遗体在过了一段时间之后就已经完全变得不忍目睹，被人盖上了布。
将近夜半，几把零星燃着的火炬组成了寂寞的送葬队，朝梵蒂冈附近的墓地走去。除了一个主教及其辅祭之外，只有很少的几个人随从。下葬的时间到了，可教皇那肿胀的尸体却怎么也装不进预备好的棺材，最后还是两个身强力壮的掘墓人用脚好不容易将他踹进了棺材。而每次要将尸体的一部分塞进棺材时，尸体都会弹起，这个残酷的场景在火炬的照射下显得十分惊悚。棺材的盖子终于盖上了，落葬结束。送葬者熄灭了火炬，在沉默中匆忙离去。
在短短的15天之前，切萨雷还正在荣光之中逐渐地实现他的宏愿，但现在重病的他却只能躺在床上，连站都站不起来。他感到世界在崩塌。虽然倚靠父亲的地位背景和凭借自己天才般的政治头脑与军事能力筑造起波吉亚家族这座势力宏大的建筑，但是其基石是薄弱的，势力也尚未成熟。不管怎么说，上天没有给他足够的时间。教皇突然离世，与此同时，自己也身患重病，这些不幸让一切努力都付诸东流了。
首先发动暴动的是乌尔比诺和佩鲁贾。不过，罗马涅地区是绝对忠诚于切萨雷的，这个地方即便在后来切萨雷处于最恶劣的境遇之时也没有叛变。而且切萨雷尚肩负着教皇军队总司令官的官衔，这是让敌人无法忽略的。
可是，枢机主教团必须赶紧选举出新教皇。切萨雷想要选出对其有利的新教皇，但他的身体状况也只允许他想想而已。而且，作为军人，无论是士兵还是司令官，如果继续在罗马滞留，都违反了选举会议的传统。于是，枢机主教团以传统为由要求切萨雷离开罗马，切萨雷坦然接受了。但这是他犯的第一个失误，因为留在罗马虽不至于说对波吉亚家族多有利，但至少可以努力选出不持有敌意的任期较长的新教皇。而且当时他的军队已经行进到距离罗马100公里开外的奥尔维耶托。高烧不仅烧坏了他的身体，还让他敏锐的头脑与冷静的判断力也变得迟钝了。
9月2日，切萨雷离开罗马前往纳佩城堡。法国、西班牙和德国的大使们一直送他到纳佩城堡的墙外。他躺在一顶由8个仆人抬着的拉上了大红色窗幔的轿子里，消瘦得判若两人，脚已经浮肿了，仍处在头疼欲裂的痛苦之中。轿子后面跟着的是头一回没有驮着主人切萨雷的那匹骏马，马背上面用镶嵌了公爵徽章的黑色天鹅绒罩着。
9月16日，秘密选举会议在罗马举行。在枢机主教中，法国派也还是推举了时任鲁昂大主教和深得路易十二信任的昂布瓦斯（Amboise）枢机主教。昂布瓦斯是由亚历山大六世升级为枢机主教的，所以对切萨雷来说是有利情况。西班牙派则推举其他主教，而威尼斯派支持朱利亚诺·德拉·罗韦尔，可惜他们不知道后来因此招来了祸患。就在三者互相牵制的格局中，9月22日，弗朗切斯科·皮科洛米尼被选举为庇护三世新教皇。以80岁的高龄当选新教皇的他早已是久卧病床之人，谁都明白这只是过渡时期的选举。对波吉亚深感同情的庇护三世，对他那形同枯槁的身体委以教皇之位确实过重了，即位仅26天便去世了。
切萨雷从纳佩返回罗马，先是滞留于枢机主教伊波利托·德·埃斯特的宫殿。之后，为了避开满大街燃烧着复仇之火的奥尔西尼一党，他又在圣天使堡待了一阵。切萨雷为下一次秘密选举会议赌上了自己的命运。他掌握了至今忠实于波吉亚名字的西班牙人枢机主教12票，相当于总票数37票的1/3。
10月29日，他前往梵蒂冈，与朱利亚诺·德拉·罗韦尔会面。他开出的条件是：波吉亚的票数将在秘密选举会议上投给罗韦尔，罗韦尔则确保他教皇军队总司令的地位及他作为罗马涅公爵的领地。罗韦尔答应了这个条件。
切萨雷一直凝视着罗韦尔的眼睛。在此之前，他已经被很多人背叛。并且就政治而言，情感永远不会是真实的居所，它只存在于有效性之中。这一点他完全清楚。可是，这两个人之间，在迄今为止的行动中都有一种互敬的感情。倘若将这两个人伟大的而且是完全不同性质的力量合而为一的话，意大利之后的悲剧或许是能够避免的。可是，就算现在罗韦尔对切萨雷表露的是真实的态度，而且也在谈论着切萨雷的女儿与自己外甥的婚事，但他从未忘记过这11年来波吉亚家族让他尝尽的所有苦头，从未停止过对波吉亚家族的憎恨。信任罗韦尔是切萨雷第二个也是最大的失误。他赌输了，在政治上彻底落败了。数日后，朱利亚诺·德拉·罗韦尔即位尤利乌斯二世教皇。
尤利乌斯二世
《尤利乌斯二世》（《将赫利奥多罗驱赶出神殿》局部），拉斐尔画，梵蒂冈美术馆© Archivi Alinari, Firenze
切萨雷不得不立刻意识到自己的失误。尤利乌斯二世对他的态度也在一天一天改变，甚至还公开宣称罗马涅应当属于教会。可是，这次的失误对他来说过于大了些。他的举止变得就连旁观者都觉得“完全失去了从前的公爵的样子”（马基雅维利），真是屋漏偏逢连夜雨。
他向尤利乌斯二世申请前往罗马涅的通行证，想借此从奥斯蒂亚经海路到达利沃诺，在那里，凭靠对自己忠诚的罗马涅军队东山再起。那个时代的男子，一般习惯于重新来过。只是，对现在的切萨雷来说已经欠缺了一些东西。在奥斯蒂亚准备乘船的那一瞬间，他被尤利乌斯二世的追捕者逮捕。被送往罗马的切萨雷，在梵蒂冈中被称为“波吉亚寓所”的曾经是自己家的房间里受到了客人一般的接待。可这其实是监禁。迄今为止，从来与他无缘的绝望、苦恼、泪水一下子蜂拥而来。超人的精神开始解体。
那个时候，切萨雷听说他的家臣唐·米凯洛托、塔代奥·德拉·沃尔佩被佛罗伦萨军队俘虏，在经历了严刑拷打之后依旧保持忠诚，他们都认为比起投降于佛罗伦萨军队，不如选择俘虏之身。切萨雷也听说罗马涅的民心依旧在自己这一边，可是如今被捕的状态加之法国路易十二对自己的离弃，令他感到万念俱灰。于是，他接受了教皇提出的交换条件：放弃罗马涅军队则恢复其自由之身。就此，他也放弃了对意大利所有的宏图展望。
翌年，1504年2月，恢复自由的切萨雷离开了梵蒂冈。他将罗马这个对他来说记录了荣誉与耻辱的首都扔在身后，去那不勒斯投靠波吉亚家族以前的亲密友人——西班牙王国的那不勒斯总督贡萨洛·德·科尔多瓦。可是，万万没想到前往那不勒斯成为他的第三个也是最终的失误。西班牙国王费迪南多以其幕后指使谋杀甘迪亚公爵胡安·波吉亚的罪名，命令将切萨雷送还西班牙。以勇将著称的总督科尔多瓦重情重义，对切萨雷也尊敬不已，尽管心中苦苦挣扎，可他没法违背国王的命令。
5月25日的夜里，切萨雷被科尔多瓦请去。科尔多瓦提议说，街上有一些可疑之士徘徊，所以还是在他的城堡里比较安全。切萨雷相信了他。两个朋友一边共进晚餐，一边愉快地交谈。到了要睡觉的时候，科尔多瓦将切萨雷送到了寝室，又在那里聊了会儿天。切萨雷对贡萨洛·德·科尔多瓦说自己想要休息了，让他也回去休息。可是朋友摇了摇头说：“因为我接到命令，要我待在你的身边，不许睡觉。”切萨雷面色惨白，大叫一声：“圣母马利亚，我被出卖了！”
8月20日，一艘扬起了白色船帆的帆船在阳光的沐浴下，从那不勒斯港口朝西班牙起航。