崇祯十六年初，李自成部义军已经占领了孝感、汉川和汉阳府，兵锋直逼武昌。明军大将左良玉望风远窜，带着军队顺江一直逃到池州（今安徽贵池）。这样，湖北境内的官军兵力自然十分单薄。李自成当时正处理了罗汝才和贺一龙的问题，需要对部队进行整顿和改编，暂时顾不上东取武昌等地。张献忠部义军就是在这种有利的时机下从安徽潜山一带西入湖广的。
这时，湖北麻城县豪绅地主家的奴仆们受到农民起义的影响，纷纷组织起来，为摆脱世世代代受奴役的地位而斗争。里民明承祖和奴仆洪楼先组织了“里仁会”和“直道会”。地主豪绅们也鸠集武装准备运用暴力进行镇压。会众们推派汤志去安徽潜山县邀请义军。张献忠大喜，立即率部西驰，先后攻克黄梅、广济、蕲州。三月初五日，攻克蕲水，张献忠下令把寄寓城中的熊文灿家属全部处斩。进抵黄州时，州人张以泽事先召集群众欢迎义军，生员李时荣也“拜马首降”。四月初六日，义军进入麻城。张献忠宣布改麻城县为常顺州，任命诸生周文江为知州，汤志为游击将军，统四千人守卫地方。这是张献忠部义军建立地方政权的开始。张以泽和李时荣建议渡江进取武昌，并招集星辰湖的渔民准备船只。张献忠采纳了这个建议，起义军遂向武昌前进。
崇祯十六年初夏，明朝的江汉重镇武昌已经岌岌可危，西面是李自成部重兵压境，东面是张献忠部兼程而来。武昌城内一片混乱，缺兵缺饷，朝不保夕。分封在这里的楚王，累世搜括，积聚了庞大的财富。省城里留下的文武官员唯一的指靠，就是希望楚王朱华奎拿出钱来养兵设防。湖广布政使司、按察使司和都指挥使司的官员们齐集王府，跪在朱华奎面前请他借给几十万两银子充作军饷。家居的原任大学士贺逢圣也面见朱华奎，商量措饷事宜。朱华奎却叫人搬出洪武年间分封诸子时赐给楚王的一张裹金交椅，说道：“此可佐军，他无有！”贺逢圣绝了指望，哭着出府。直到形势十分危急之时，朱华奎才拿出金钱来，收募从承天（令钟祥）、德安（今安陆）逃窜而来的散兵游勇，指定楚府长史徐学颜统领，号称楚府新兵，不让其他文武官员插手。实际上这批“新兵”，全是败在李自成义军手下的惊弓之鸟，根本没有什么战斗力。
五月初五日，张献忠部义军的先头部队从团风洲渡江，克武昌县。二十三日，献忠全军自鸭蛋洲南渡。二十九日进攻武昌府城。明道臣王扬基眼看形势不妙，同武昌府推官傅上瑞弃城逃跑。楚府新兵随即大开保安、文昌二门投降。义军入城后活捉朱华奎，“尽取宫中金银各百万，辇载数百车不尽。”张献忠见了不禁叹息道：“有如此金钱不能设守，朱胡子真庸儿！”下令把朱华奎扔进河中淹死。贺逢圣被俘后，张献忠以其劣迹不著，释放回家。贺却说，“我大臣，不可苟活”，自己跑到滋阳湖王会桥投水而死。
张献忠占领武昌后，即正式建立大西政权，主要的措施有：改省城为京城，铸西王之宝；改武昌府为天授府，江夏县为上江县。张献忠住进楚王府，门前树立两面大旗，上面写道：“天与人归，招贤纳士！”；武昌九座城门也都树起两面旗帜，上写：“天下安静，威镇八方”。
在政权机构方面，中央设六部、五府；京城设五城兵马司；升常顺州知州周文江为兵部尚书，以张其在为总兵前军都督。地方以李时荣为巡抚，谢风洲为守道，萧彦为巡道，陈驭六为学道，均颁给敕印。以周综文为天授府知府，沈会霖为汉阳府知府，黄元凯为黄州府知府；此外还任命了二十一个州县的官员，分别给以官印，赏给白银一百两或几十两。张献忠的大西政权，在官制上基本沿袭了明朝的名称；李自成建立的政权则作了一些更改，如六部改称六政府之类。这是两个农民革命政权在形式上的区别。
开科举，重学校，是大西政权中值得一书的事情。由于各级政权建立了起来，需要许多知识分子。张献忠为了争取他们为农民政权服务，曾经一再举行开科取士。如在武昌派监军李时华主持考试，录取了二十人为进士，授州县印官（即正官）；四十八人为廪膳生，授府州县佐。六十岁的汉阳人陈珏还中了状元。参加考试的士子相当踊跃，史籍记载，“伪提学试士，士往试者亦十二三，其高第即授伪官，亦有稍稍能笔墨者趋如鹜焉。”张献忠非常重视学校，除了任命学道等专职官员负责管理外，自己还亲临视察。文献中保存着当时一个担任大西政权教授的人出的告示：“伪教授龙贯示曰：西王以七月十五日幸学，诸生其先期齐集。考古天子幸辟雍仪注，以不负西王，矢其文德，洽此四国至意，勿忽。”
此外，大西政权还曾发银赈济饥民。由于张献忠在武昌只停留了两个月就率军南下了，这段时间里在经济方面采取了些什么措施，所见到的记载很少。兵饷来源，大概是依靠没收明宗室和官僚地主的财产筹集的。当时张献忠起义军兵员不多，政权机构规模也还比较小，财政问题尚不难解决。
旧史籍中，关于张献忠占领武昌后的记载，多有诬蔑不实之辞。如《绥寇纪略》说大西军破城之后，将“男子十五以上二十以下录为兵，余连项就戮，贼持刀者腕为脱，乃佯开汉阳门纵之去，门逼水，人嚣呼蹈籍，铁骑围而蹙之江中，自鹦鹉洲达于道士洑，浮胔蚁动，水几不流逾月，人脂厚累寸，鱼鳖不可食”，简直描绘得惨绝人寰。又说义军尽把漂亮的妇女编入“婆子营”，“收其值，给军用”。可是，吴伟业在同书的另一个地方却不得不承认：“初，献忠踞武昌，有大志，故于属城不甚残杀。尝题诗黄鹤楼，令其下属和。诈收人心，发金以赈武昌，汉阳难民。”这段话倒是多少透露了一点当时的实际情况。