崇祯六年十一月二十四日，农民军飞越黄河天险，进入中原大地，在明末农民战争史上是一件划时期的大事。河南是明帝国的腹心，军事上是四战之地，这里明政府的防御力量比较薄弱，文武官员们还没有同起义军作战的经验。河南巡抚玄默首当义军的军锋，火急请援。十二月初四日，朱由检下令：“贼既渡河，豫境邻壤地方，俱宜严防奔突。秦、郧准各抚通著选调将士扼要截剿，豫、晋抚监亟督左良玉等合力追击，仍严饬道府州县等官，鼓励乡兵各图堵御。务刻期荡扫，如再疏泄误事，必不轻贷。”然而，起义军过河之后，以高屋建瓴之势迅速摆脱了官军的追击，实现了千里跃进。仅仅在一个月之内，起义军的足迹几乎遍及河南西部各县，接着又冲向接境的湖广、安徽和四川。对明廷来说，原先的局部问题从此变成了腹心大患。
农民军一到河南，即同当地的贫苦农民汇合起来，形成一股汹涌澎湃的革命洪流。崇祯六年底，明南京兵部尚书吕维祺，在《中原生灵疏》内描述了河南当时的形势：崇祯三、四、五、六年，连年大旱，“秋既无收，麦又难种。野无青草，十室九空。于是有斗米值银五钱者，有工作一日不得升米者，有采草根树叶充饥者，有夫弃其妻、母弃其子者，有卖一子女不足数餐者，有自缢空林、甘填沟渠者，有饿死路侧者，有鹑衣菜色而行乞者，有枕比而毙者，有泥门担簦而逃者，有骨肉相残食者。”在这样的大荒之年，明政府不但不加赈济，“而且加之以诛求，重之以供应，而且责之以兵粮、器械、米豆、刍茭，悉索敝赋以应河北之求。而且正赋之外，有加派焉，而且尽追数年之旧逋，而且先编三分之预征，而且连索久逋额外抛荒之计禄。……旧额未完，新饷已催；新征甫毕，旧逋又下；额内难缓，额外复急。村无吠犬，尚敲催呼之门；树有啼鹃，尽洒鞭朴之血。黄埃赤地，乡乡几断人烟；白骨青磷，夜夜常闻鬼哭。触耳有风鹤之声，满目皆荒惨之色。欲使穷民之不化而为盗不可得也，欲使奸民之不望贼而附不可得也……。”崇祯七年以后，农民军力量的陡然增长，同中原地区的农民大量参加起义队伍是有密切关系的。
起义军进入河南以后，横行狼、一斗谷、扫地王、满天星等八营部众十余万西入武关，“山阳、镇安、商南同日陷。”接着北上雒南，向陕西首府西安挺进。洪承畴大为震惊，连忙檄调郃阳，韩城驻军迎头堵截。这路起义军遂掉头南下，于崇祯七年正月十五日攻克洵阳、紫阳，平利、白河也相继被攻克。洪承畴大军赶到时，这路义军已南下四川。
另一路起义军包括高迎祥、李自成、马守应、张献忠等部，进入了卢氏山区。这里“崇山造天，牙距趾错”，形势非常险要。当地原来就有一批由于丧失了土地，被迫违抗朝廷禁令私自开矿为生的群众，他们被反动统治者斥之为“矿盗”。起义军到达之后，矿徒们积极参加，充当向导，领着起义军由山间小路直抵内乡，然后经邓州、淅水南下湖广的郧阳、襄阳地区。崇祯六年十二月下旬到七年正月，这路起义军连破郧西、上津、房县、保康诸县，“直走空虚无人之地，捷若风雨之至。”明郧阳抚治蒋允仪“束手无策，上书请死而已。”
起义军的凌厉攻势，把明政府的中原腹心地区打得乱成一团，地方当局简直无法招架。朝廷大臣们又再次提出了统一事权的问题。他们认为义军之所以能“流突无定”，是因为“各镇、抚事权不一，互相观望。宜以重臣开督府，统摄诸道兵讨贼”。朱由检同意了这个意见。在人选问题上，大臣们推荐洪承畴，朱由检却认为，陕西三边同蒙古部落相邻，洪承畴肩负边防重任，“未可轻易”。于是，“进延绥巡抚陈奇瑜为兵部右侍郎，总督陕西、山西、河南、湖广、四川军务，视贼所向，随方剿抚。”这是明廷为了镇压农民起义而设立有权节制几省文武官员的总督职务之始，它反映了起义农民的力量已经在斗争中成长起来，特别是起义军的流动不居，转战各省，使明政府依靠任何一省的兵力都无法应付了。
崇祯七年的上半年，起义军主力集中在四川北部和陕西南部。入川的义军包括两部分：一部分是由豫西和湖广郧阳西入陕西兴安（今安康）地区的起义军，他们在遭到明军的阻击以后，向南折入四川；另一部分是从湖广郧阳地区，经长江北岸的大山区入川。后一部分义军在二月二十一日攻克夔州府（府城即今奉节县），从而打开了入川的门户。明四川当局连忙调集驻军和土司兵阻击，防止义军入其腹心地带。起义军当时的活动范围被局限在川东北地区。这里层峦起伏，多是深山老林，农业生产很不发达，无法解决大队人马的粮食供应。所以，这路起义军不久又分道出川，一部分东返湖广，大部分北上陕西。这样，随着明重兵的集结河南、湖广，起义军的主力又象捉迷藏一样，回到了起义的发源地陕西。