长享三年（1489）七月，以回京及归还寺社本所领为条件，六条高赖得到了足利义政的赦免。如此一来，近江丰浦庄（今滋贺县近江八幡市安土町上丰浦、安土町下丰浦等）归还兴福寺一事也得以敲定，寻尊十分欣喜。然而，频频发生各地实际管理庄园的六角高赖家臣抵抗归还命令的事，传言说被幕府和家臣两面相逼的六角高赖隐居了。不仅是寺社本所领，奉公众的领地也被六角家臣蹂躏。但是，丰浦庄向大乘院上交了一定程度的田租，寻尊安下心来。
足利义材很早就开始计划亲征近江，但真正实现是在就任将军大约一年以后的延德三年（1491）八月。有个观点认为第二次六角讨伐战是由细川政元主导的，但这时细川政元正忙于平定其领国丹波国内爆发的国一揆，应该并不期盼出兵近江。因此，正如近年来的研究所指出的，本次出兵近江是足利义材个人强烈意愿的反映。足利义材命令奉公众出征，给予他们奖赏，以此来巩固自身的权力基础，这一见解应该更为妥当。
诸位大名的参加率还说得过去，讨伐军的规模并不逊色于第一次。寻尊觉得足利义材亲征会让大乘院对丰浦庄的控制更加牢固，于是这次也上京送他出征，并欢喜地说：“胜过常德院殿（足利义尚）的出征百倍。”特别引人注目的是，山名、大内、土岐、一色等旧西军诸将比前一次更为积极。他们对足利义视之子足利义材抱有好感。
因安富元家、浦上则宗、织田敏定（斯波义宽重臣，尾张守护代）等的奋战，讨伐军连战连胜，于次年，即明应元年（1492）末胜利回京。虽然没能斩获六角高赖首级，寻尊也怀疑地说“没有实现作战目的就撤回来了吗”，但因为连战连胜，足利义材心情很好，回京之后立马宣告“过了年就出兵河内” 。
骁勇无双的畠山义就于延德二年十二月病逝（享年五十四岁），嫡子畠山基家（后来的义丰）继任之后，足利义材嗅到了出兵河内的机会。（《大乘院寺社杂事记》《后法兴院记》）但为了巩固奉公众的支持，他还是优先出兵近江。近江的问题告一段落之后，终于到了解决河内问题的时候了。
明应二年正月，足利义材决定次月，即二月十五日发兵，命令从近江回到京都的诸将做好准备。此外，足利义材还向山城国各庄园征发民夫。（《荫凉轩日录》《廿一口方评定引付》）南山城的大乘院领地菅井庄（今京都府相乐郡精华町菅井）也遵照命令派出了民夫。
足利义材按照预定计划于二月十五日从京都出发，经源氏氏神石清水八幡宫进入河内，二十四日在正觉寺（今大阪市平野区加美正觉寺的旭神社内）扎营。（《大乘院寺社杂事记》《荫凉轩日录》）与畠山基家的据点高屋城（位于今大阪府羽曳野市内）距离约十公里。兵力占优的幕府军处于优势地位，逐渐缩小包围圈，迫近高屋城。
然而，这时发生了惊天动地的大事件。四月二十四日晚，留守京都的细川政元与日野富子、伊势贞宗合谋起兵，拥立清晃为将军（足利义遐，后来改名义高、义澄）。这就是明应政变。
细川政元是从何时开始计划政变的呢？延德三年二月，没有子嗣的细川政元收九条政基之子聪明丸（后来的细川澄之）做养子。聪明丸的母亲与清晃的母亲是姐妹，可以说，他这时仍未放弃拥立清晃为将军的野心。
细川政元开始具体策划阴谋，应该是在足利义材出兵近江的时候吧。寻尊知道，细川政元私下与畠山基家及越智家荣有联系。他以为这是细川政元为了向足利义材请求赦免畠山基家而做的准备，但其实这时候谋划应该已经开始了。如前所述，近江亲征以前，足利义材出兵河内的意愿就已经泄露，细川政元预计不久畠山基家就会成为讨伐对象。无疑，他反复推敲了作战计划，打算趁足利义材进军河内之机占领京都，与畠山基家形成前后夹击之势。若非如此，处在绝对不利状况之下的畠山基家既不逃亡也不愿投降，就无法解释了。
足利义材出发前，细川政元举办宴会招待足利义材，隐藏自己的野心。寻尊在三月二十一日就听说了新将军拥立的传言，从这一点来看，完全没有意识到阴谋的足利义材是何等愚蠢。
听闻反足利义材派占领京都，各大名与奉公众接连抛弃义材，回到京都。（《荫凉轩日录》《亲长卿记》《后法兴院记》《言国卿记》）最后留在足利义材身边的幕臣，据说仅四十人而已。
将军指挥下的大军会如此烟消云散，有人指出其原因之一是出兵河内本来就师出无名。出兵近江尚有恢复寺社本所领这一大义名分在，出兵河内则没有。确实，畠山义就堪称应仁之乱的元凶，大乱结束后也轻视幕府权威，但畠山义就早已不在人世，后继者畠山基家完全没有反抗幕府的行动，让他和平归降也并非不可能。虽说畠山基家讨伐军大军云集，但寻尊观察到，各位大名战意低下，可谓正中其要。
对足利义材所依靠的奉公众来说，出兵河内不过是徒增困扰而已。出兵河内是在足利义材接受畠山政长的请求后开始的。（《亲长卿记》《荫凉轩日录》）目的是为持续四十年的畠山氏分裂打上休止符，巩固对将军恭顺的畠山政长的地盘，同时强化足利义材的权力。但是，这些事情与奉公众毫无关系。近江集中了奉公众的领地，但河内不同，出兵河内并不会给奉公众带来利益。足利义材在应仁之乱中属于西幕府，乱后长时间亡命美浓，他与那些一直以来侍奉足利义政、义尚的奉公众原本就关系薄弱。奉公众对足利义材重用叶室光忠等亲信的政策也表示不满。而足利义材与奉公众的薄弱关系因突如其来的政变暴露出来，造成奉公众大量叛逃。
此外，山田康弘指出，明应政变不是细川政元的单人政变，而是在日野富子、伊势贞宗的协同下实施的，这一点十分重要。足利义政逝去后，日野富子成为事实上的足利将军家“家长”。承久之乱时，“尼将军”北条政子的演说将镰仓幕府的御家人团结起来，这一次足利义政的正妻、义尚的生母日野富子积极支持清晃，应当对幕臣的选择造成了极大的影响。此外，伊势贞宗这位支持足利义政和义尚的上级幕臣的策动，也起到了同样的效果。
政变发生后，河内的战况当即逆转。足利义材与畠山政长、尚庆（后来的尚顺）父子被困于正觉寺。闰四月二十五日，正觉寺陷落，畠山政长自尽，尚庆逃亡纪伊，足利义材被捕获，押送京都，幽禁在上原元秀的宅邸。
但六月末，足利义材从上原宅邸逃出，逃亡越中，宣告自己才是正统的将军。一部分奉公众和奉行人离开京都去了足利义材处，也有不少大名支持义材，于是形成了足利义高（后来的义澄，以下统称义澄）与足利义材（后来的义尹、义稙，以下统称义稙）“两将军”并立的局面。这样的对峙在义澄、义稙世代没能决出胜负，他们各自的继任者继续竞争将军之位，持续斗争，“两将军”并立成为常态。当然，如果一方被朝廷任命为征夷大将军，那么另一方就无法成为正式的将军，但这样的形式已然没有意义了。朝廷只不过是机械地任命京都的控制者为将军而已，将军毕竟不过是“当时控制京都的人物”而已。“伪将军”若夺回京都，一夜之间就可以摇身一变成为“真将军”。
以往的研究认为，应仁之乱后的室町幕府有名无实，对它的研究价值并不重视。但是，以二十世纪七十年代今谷明的一系列研究为契机，对战国时代幕府的研究得以推进，并证实应仁之乱后的幕府也具有一定研究价值。战国时代的畿内政治史被理解为“两个幕府”的对抗史，而自“两个幕府”的对抗起于明应政变的观点被提出以来，一种新的观点应运而生，也就是应仁之乱并不是战国时代的起点，明应政变才是。
的确，臣下废立将军的明应政变是“下克上”的极致，前无古人。细川政元可以说是织田信长的大前辈，要对他的先驱性予以高度评价的声音愈发响亮，这一点不难理解。
然而，已有将军存在的情况下另立别的将军，这种构想可不是细川政元的独创。百濑今朝雄一语道破，这一构想的发明者正是应仁之乱的西军。假设西军战胜了东军，足利义政会被从将军之位上拉下来，足利义视将担任新将军吧。细川政元只不过是模仿了西军的战略而已。
如前所述，此后的畿内政治史，以“足利义澄—足利义晴（义澄之子）—足利义辉（义晴之子）—足利义昭（义辉之弟）”与“足利义稙—足利义维（义稙养子）—足利义荣（义维之子）”这“两将军”的对抗为中心展开。一般这种情况被描述为“义澄系”与“义稙系”的并立，若改变角度，也可以说是“义政系”与“义视系”的并立。
应仁之乱所派生出的政治对立到了大乱结束后仍未消除，此后仍将继续束缚着幕府要人们。
伊势氏在成功实施明应政变后，加强了对山城国的控制。身兼政所执事与山城守护两职的伊势贞陆，以“山城国由将军直辖，纵有寺社本所领也应由守护管理”这一强硬的逻辑，对本来守护无权管理的寺社本所领庄园发动了侵略。
伊势氏的强硬态度引发了巨大的反抗。明应二年（1493）九月五日，伊势氏家臣侵入西园寺家在山城的三个庄园，但遭到当地武士和百姓的抵抗，被赶了出去。伊势贞陆的面子丢得一干二净，于是想要辞去山城守护一职。（《大乘院寺社杂事记》）山城各地都发生了这样的反守护斗争，最后甚至连伊势氏家臣进藤氏都加入进来。
于是伊势贞陆任命古市澄胤为南山城相乐与缀喜两郡守护代。联想到山城国一揆是以驱逐“他国之辈”为旗号发起，那么这一人事安排的目的显然是对山城国人自治的否定，也就是对反守护斗争的武力镇压。此外，由于对寺社本所领实施侵略的伊势氏与在南山城有众多庄园的兴福寺可谓利益针锋相对，可以说古市澄胤抛弃了他作为兴福寺官符众徒的身份。
古市氏在应仁之乱中曾多次进驻下狛、木津等南山城要地。古市氏与这一地区的马借（运输业人士）关系也很密切，为掌握交通要道而竭尽全力。伊势贞陆起用古市澄胤，也是看中了他的成绩吧。
古市澄胤早就对南山城的经济利益十分关心，对他来说，两郡控制权得到承认简直是雪中送炭。虽然如此，此前古市氏一直与畠山义就、畠山基家及越智氏共同合作，从来没有单独发起过军事行动。仅仅靠贪欲，是没办法承担的。
山田康弘指出，伊势氏与古市氏通过兴福寺松林院走到了一起。文明十三年（1481），松林院兼雅逝去，其弟子贞就继承松林院，事实上这位贞就是伊势贞宗的弟弟。但是，松林院贞就未能解决兼雅时代就存在的经营困难问题，延德三年（1491），兴福寺学侣出面接手松林院的经营。但伊势贞陆插了一脚，于是改为由古市澄胤取代学侣来全权处理。寻尊愤怒不已，却无法拒绝幕府实力派伊势贞陆的介入。可以认为，以此事为契机，伊势氏与古市氏迅速靠近了。
明应二年九月十一日，古市澄胤军进攻南山城。古市家臣井上九郎向由南山城“总国”军数百人镇守的稻八妻城（位于今京都府相乐郡精华町北稻八间小字城山）发起进攻，给“总国”一方造成重大打击。（《大乘院寺社杂事记》《政觉大僧正记》《北野社家日记》）之所以稻八妻城会成为最初的攻击目标，是因为这是伊势氏的“叛徒”进藤氏的居城。（《荫凉轩日录》）山城国人虽持续抵抗，但战况基本上朝有利于古市的方向发展。
即便畠山基家、越智家荣不来援助（畠山基家此时出兵纪伊，越智家荣则与古市澄胤不和），古市氏攻击南山城也取得了成功，这一是因为“总国”内部出现分裂，也就是不少山城国人反叛到了伊势、古市一方的缘故。但这不是唯一的原因，很大程度上还因为细川政元反应迟缓。山城国人视细川政元为主君，他却没有积极救援的意思。因此，“国中三十六人众”之间萌生了对细川政元的不信任，甚至有人提出今后应当与赤松氏结成主从关系。（《大乘院寺社杂事记》）
为什么细川政元不救援“国中三十六人众”呢？今谷明认为，苦于领国丹波爆发的国一揆的细川政元，对曾驱逐两畠山势力的山城国一揆的实力十分担忧，为斩除将来的祸根，遂与古市联手镇压。然而，细川政元在十月对古市说，要求他保护那些侍奉自己的山城国人，十二月以后态度更为强硬，要求古市军撤退。（《大乘院寺社杂事记》）甚至还有传言说细川政元将讨伐古市，可见细川政元不曾抛弃山城国人，更不会去镇压他们。
但是，细川政元行动不够迅速，最终没能保护山城国人确实是事实。关于这一点，末柄丰的见解是，在义稙派仍可能发起反击的状况之下，细川政元试图回避与伊势氏的正面冲突，这一解释颇有说服力。既然打算暂且容忍伊势氏、古市氏对南山城的控制，他便难以采取对抗之措施。究竟是与伊势氏的同盟关系优先，还是与山城国人的主从关系优先，在细川京兆家（细川本家）内部好像也存在着派系斗争，细川政元前后不一致的对策也与这一状况有关。
明应政变之后的畿内形势并不一定会向着细川政元期望的方向发展。