元末阶级矛盾和民族矛盾的极端尖锐化，终于导致了元末农民起义。这次起义规模大、时间久，以红巾军为主力的农民起义军沉重打击了元朝在全国各地的统治，为朱元璋最后推翻元朝创造了条件。
至正四年（1344）五月，黄河暴溢，北决白茅堤、金堤（今河南兰考东北）。沿河州郡先遇水灾，又遭旱灾、瘟疫，灾区人民死者过半。黄河决堤后，冲坏山东盐场，严重影响元朝政府的国库收入。十一年四月，顺帝命贾鲁为工部尚书、总治河防使，发汴梁（今河南开封）、大名等十三路十五万民工及庐州（今安徽合肥）等十八翼两万军队，开凿二百八十里新河道，使黄河东去，合淮河入海。时紧工迫，官吏乘机舞弊，人民痛苦更深。十年底，顺帝又决定变更钞法，滥发纸币，造成物价飞腾。“开河”和“变钞”促使元末社会矛盾进一步激化。
贾鲁开河后，北方白莲教首领韩山童及其教友刘福通等决定抓住这一时机，发动武装起义。他们一面加紧宣传“弥勒下生”“明王出世”，一面又散布民谣“石人一只眼，挑动黄河天下反”，并暗地里凿了一个独眼石人，埋在即将挖掘的黄陵岗附近河道上。独眼石人挖出后，河工们惊诧不已，消息传出，大河南北，人心浮动。
至正十一年五月初，韩山童、刘福通、杜遵道、罗文素、盛文郁、韩咬儿等，聚众三千人于颍州颍上（今属安徽），杀黑牛白马，誓告天地，准备起义。刘福通等宣称山童为宋徽宗八世孙，当为中国主，福通自称南宋名将刘光世后代，当辅之。山童发布文告，称：“蕴玉玺于海东，取精兵于日本；贫极江南，富称塞北。”又打出“虎贲三千，直抵幽燕之地；龙飞九五，重开大宋之天”的战旗，表示推翻元朝，恢复大宋的决心。不幸谋泄，遭到地方官镇压，韩山童被捕牺牲，其妻杨氏、子韩林儿逃到武安（今江苏徐州）。刘福通等仓促起兵，于五月初三一举攻克颍州（今安徽阜阳）。起义军头裹红巾为标志，故称红巾军；起义军多为白莲教徒，烧香拜佛，故又称香军。红巾军占领颍州后，元廷遣枢密院同知赫厮、秃赤率阿速军及各路汉军前往镇压，被击败，接着，红巾军占领亳州（今属安徽）、项城（今河南项城南）、朱皋（今河南固始北）。九月，克汝宁府，又克息州（今河南息县）、光州（今河南潢川），众至十万。江淮各地纷纷起兵响应。
元廷把刘福通领导的主力红巾军，视为“心腹大患”。至正十一年九月，顺帝令知枢密院事也先帖木儿、卫王宽彻哥率诸卫兵十余万人前往镇压。十月，又派军增援。十二月，元军攻陷上蔡，韩咬儿被俘遇害。十二年三月，元军屯兵汝宁沙河岸，被刘福通击溃。但畏兀儿人察罕帖木儿、罗山人李思齐纠集地主武装，号称“义兵”，与红巾军为敌，对刘福通起义军威胁很大。
刘福通在颍州发动起义成功后，对在江淮一带从事秘密活动的南方白莲教僧人彭莹玉（又名彭翼）及其门徒鼓舞很大。至正十一年夏，彭莹玉及其徒赵普胜等起兵巢湖，八月，麻城（今湖北麻城）铁工邹普胜、罗田布贩徐寿辉等在蕲水（今湖北浠水）发动起义，他们宣传“弥勒佛下生，当为世主”，攻克蕲水、蕲州（今湖北蕲春南）。十月，以蕲水为都，建立政权，国号天完，改元治平，徐寿辉称帝，邹普胜为太师，设中书省（称莲台省）及六部。天完政权建立后，分兵四出，从至正十二年正月开始，先后攻占湖广、江西、福建的许多地区，其中由彭莹玉、项普略（又名项甲、项奴儿）率领的一支东去江州（今江西九江），到安徽，抵浙江，又折回浙西、安徽、江西，转战数千里，影响很大。南方红巾军提出“摧富益贫”的口号，具有很大号召力。至正十三年十二月，元廷集中兵力攻陷天完的都城蕲水，徐寿辉等被迫遁入黄梅山及沔阳湖中。曾转战江浙一带、拥有百万之众的巢湖水师也被迫退守巢湖。江淮的起义军处于不利境地，起义进入低潮。
其他非红巾军系统的起义军，以方国珍、张士诚两支最强大，活动范围最广。盐贩方国珍，早在至正八年春即起义于台州黄岩（今属浙江），聚集数千人，劫夺漕运粮，扣留元海运官员。元廷招降，国珍屡降屡反。盐贩张士诚于至正十三年正月，与其弟士义、士德、士信及李伯升等十八人，招集盐丁，起兵反元，乘胜攻下泰州，连克兴化、高邮。十四年正月，自称诚王，国号大周，改元天祐。九月，脱脱总制诸王各爱马（意为封地）、诸省各翼军马，出征高邮，号称百万。高邮正危在旦夕时，脱脱受到中书平章哈麻等弹劾，被免职流放，元廷另以河南行省左丞相太不花等代领其兵。由于临阵易将，元军不战自溃，张士诚则乘机出击，元军解体。从此元军丧失了优势。
高邮之战对整个战局发生了有利于农民起义军的变化。北方红巾军从至正十五年（1355）开始主动出击。二月，刘福通将韩林儿从砀山夹河迎至亳州，建立北方红巾军的政权宋，建元龙凤。韩林儿为帝，又号“小明王”。中央设有中书省、枢密院、御史台和六部，地方设行省。以杜遵道、盛文郁为丞相，罗文素、刘福通为平章，福通弟刘六为知枢密院事。杜遵道擅权，为刘福通所杀，福通为丞相，封太保。从十六年起，福通分兵出击，三路北伐。
至正十六年九月，李武、崔德率领的西路军猛攻潼关。次年初，李武、崔德占领商州（今陕西商洛商州区），二月，进逼陕西行省首府奉元（今陕西西安）。元廷令察罕帖木儿、李思齐等解围，红巾军战败。闰九月，白不信、大刀敖、李喜喜等入陕，夺取兴元路（今陕西汉中），又克秦（今甘肃天水）、陇（今陕西陇县），进据巩昌（今甘肃陇西）。十月，红巾军攻凤翔（今陕西凤翔），察罕帖木儿往援，红巾军失利。十八年，一部分西路红巾军在李喜喜等率领下进入四川，称“青巾”，后投奔陈友谅。李武、崔德等向李思齐投降。
东路军由毛贵率领。毛贵原是赵君用的部将，至正十七年二月，从海宁州（今江苏连云港西南）由海道入山东，连克胶州（今属山东）、莱州（今属山东）、益都路（治今山东青州）、滨州（今山东滨州西北）、莒州（今山东莒县）等地。七月，元镇守黄河义兵万户田丰响应毛贵起义。十八年二月，毛贵攻克济南。至此，山东各地大部分已为毛贵、田丰所占领。宋政权在山东设益都等处行中书省，以毛贵为平章。毛贵设“宾兴院”，选用以前的元官，并派姬宗周等为地方官，又于莱州屯田，以储备粮食。官民田十收二分。在攻克济南后，毛贵进军河北，三月，克蓟州（今天津蓟县），至漷州枣林、柳林（均在今北京通州境内），进逼大都。但因孤军深入，败于柳林，遂退师济南。
元代马车陶俑
十九年四月，淮安赵君用奔山东，杀毛贵。七月，转战至辽阳的毛贵部将续继祖折回益都，杀赵君用。山东红巾军各部由于自相仇杀，从此一蹶不振。二十一年夏，察罕帖木儿进攻山东，田丰、王士诚等投降。十月，察罕帖木儿进围益都，毛贵原部将陈猱头等坚守。次年六月，田丰、王士诚杀察罕帖木儿。察罕帖木儿养子扩廓帖木儿袭父职，继续围攻益都。十一月，益都陷。田丰、王士诚被杀，陈猱头被俘送大都。山东红巾军被镇压下去。
中路军由关先生（即关铎）、破头潘（即潘诚）、冯长舅、沙刘二等率领。至正十七年九月，越太行山，进入山西。至正十八年二月，毛贵遣其部将王士诚、续继祖等与中路军会合。由于元军在山西、河北的兵力很强，中路军的主力转向晋北，原拟由山西入河北，与毛贵军会合的计划未能实现。九月，关先生等克完州（今河北顺平）。十月，占领大同、兴和（今河北张北）等路。十二月，克上都，破全宁路（今内蒙古翁牛特旗乌丹城）、辽阳路（今辽宁辽阳）。十九年十一月，红巾军进入高丽。二十二年正月，关先生、沙刘二等在高丽战死，余众在破头潘率领下败退辽阳。四月，破头潘在辽阳被俘。
在三路北伐的同时，刘福通也开始出击。至正十八年五月，刘福通攻占汴梁，定为宋政权都城。这时，北方红巾军出现了鼎盛局面。但由于三路北伐相继失利，形势逆转。察罕帖木儿和孛罗帖木儿率领的两支元军，对宋政权的包围进一步紧缩。十九年八月，汴梁城破，刘福通保护韩林儿冲出重围，逃奔安丰。
至正二十三年二月，早已占领了濠州的张士诚，趁安丰空虚之机，遣其将吕珍进攻安丰。刘福通等顽强抵抗，小明王遣人向朱元璋求救，朱元璋率军救出小明王等，安置在滁州。二十六年十二月，朱元璋部将廖永忠迎归小明王至应天，途经瓜步，将其沉死。宋亡。
南方红巾军在元军高邮大败后，乘机吸收了一部分元军，壮大了自己的队伍。至正十五年正月，天完将倪文俊率领红巾军占领沔阳。十六年正月，天完政权据汉阳为都，以倪文俊为丞相，改元太平。十七年九月，倪文俊谋杀徐寿辉篡夺帝位没有成功，自汉阳逃奔黄州，被部将陈友谅杀死。陈友谅夺得军权后，把进攻重点放在东南，十八年正月，与巢湖水师赵普胜攻克安庆，乘胜连克江西、福建许多地区。陈友谅为篡夺天完帝位，于十九年九月先杀赵普胜，同年底，又逼徐寿辉徙都江州，伏杀其部属，自称汉王。二十年五月，陈友谅攻占太平，杀害徐寿辉，自称皇帝，国号大汉，改元大义。闰五月，陈友谅出兵集庆，企图一举消灭朱元璋，却在龙湾中伏大败而归。
陈友谅杀徐寿辉后，天完陇蜀省右丞明玉珍在四川重庆称陇蜀王，脱离陈友谅独立。至正二十二年三月建国大夏，改元天统，自称皇帝，占据全蜀，进兵云、贵，但在进攻盘踞于云南的元梁王时，不利而退。
张士诚在高邮转危为安后，至正十六年二月，攻克平江路（今江苏苏州），改平江路为隆平府。分兵克常州、松江、湖州、杭州。这时朱元璋的军队已克集庆，势力向东伸张，两军发生交战。十七年，朱元璋连克长兴、常州、泰兴、江阴、常熟等地，张士德也在常熟为朱元璋军擒获。张士诚投降元朝，被封为太尉。他在军事上继续与红巾军为敌，在政治、经济上支持元朝统治，生活上腐朽堕落。他趁宋政权三路北伐的时机，势力扩张到济宁、濠州一带。二十三年春出兵安丰，逐走小明王。九月自称吴王。
方国珍自至正八年至十四年六年间，曾三降元朝。十六年三月，又降元，官至江浙行省参知政事。十八年底，朱元璋的军队已经东下衢州、婺州，逼近方国珍割据的温、台、庆元诸路。次年，方国珍献温、台、庆元三郡之地于朱元璋，被授为福建行省平章政事。不久，又接受元江浙行省平章政事职，并于至正二十年至二十三年，每年派大批海船，运送张士诚的十余万石粮到元大都去。顺帝封他为江浙行省左丞相，赐爵衢国公。
脱脱在高邮前线被贬后，元朝统治集团更加腐朽不堪，内部倾轧，军阀混战，终于到了不可收拾的地步。哈麻因阴荐西番僧“演揲儿”（意为“大喜乐”）法，深受元顺帝妥欢贴睦尔所宠，继任中书左丞相，弟雪雪拜御史大夫，妹婿秃鲁帖木儿亦受宠。顺帝终日过着荒淫无耻的生活，“怠于政事，荒于游宴”，国家大权尽归哈麻兄弟。哈麻、雪雪阴谋废顺帝，立皇太子爱猷识理达腊，并杀秃鲁帖木儿等。事泄，反被顺帝、秃鲁帖木儿定计杀掉。顺帝命搠思监为右丞相、太平为左丞相。皇太子生母奇皇后与爱猷识理达腊仍谋废立，令宦官朴不花与左丞相太平商议，太平不肯，于是宫廷内分为支持皇太子的搠思监、朴不花一派和支持顺帝的老的沙、秃鲁帖木儿一派。
元末农民起义爆发后，元军在起义军打击下土崩瓦解。但依靠地主武装起家的察罕帖木儿、答失八都鲁、李思齐、张良弼等逐渐崛起，形成了新的军阀集团。答失八都鲁在北方红巾军的打击下兵败病死，其子孛罗帖木儿继之；察罕帖木儿死后，其养子扩廓帖木儿继之。这四家军阀出于争权夺利，长期以来互相攻伐不已。皇太子为了控制朝政，以扩廓帖木儿为外援，老的沙等则依靠孛罗帖木儿来对抗。
至正二十四年，右丞相搠思监、朴不花指责孛罗帖木儿图谋不轨，于是下诏削其官爵，解其兵权。孛罗帖木儿拒不从命，遣秃坚帖木儿出兵大都，顺帝不得已将搠思监、朴不花缚送给他，并复其官爵。皇太子很不甘心，命扩廓帖木儿出兵攻打孛罗帖木儿，孛罗帖木儿又出兵攻大都，皇太子战败，逃奔冀宁。孛罗帖木儿入大都，顺帝命孛罗为中书右丞相，节制天下军马，老的沙为平章政事，秃坚帖木儿为御史大夫。二十五年，皇太子下令扩廓帖木儿讨孛罗帖木儿，孛罗战败。七月，孛罗帖木儿被刺死于宫中，余党被杀。九月，皇太子和扩廓帖木儿入京，命扩廓帖木儿为中书左丞相。奇皇后要扩廓逼顺帝让位，扩廓不从，请求带兵外出。闰十月，顺帝封扩廓为河南王，代皇太子总制关、陕、晋、鲁诸道兵马，出征南方。但李思齐不服。二十七年，李思齐、张良弼、孔兴、脱列伯等结成联盟，与扩廓交战。十月，顺帝罢扩廓兵权，其原统军兵由白琐住、虎林赤、貊高等分别统率。另立抚军院，由皇太子总制天下兵马，专防扩廓。这时朱元璋即将北伐，元朝行将灭亡。
至正十二年，定远富豪郭子兴于濠州（今安徽凤阳东北）起义。朱元璋原是郭子兴部亲兵，以战功升为总兵。郭死后，升任左副元帅。十五年，收降部分巢湖水师，渡长江东进。十六年，据集庆，宋政权任命他为江南行省左丞相。屡败陈友谅、张士诚，势力扩展至苏、浙、皖、赣。
至正二十三年，陈友谅特制数百艘“楼船”，兵号六十万，包围洪都（今江西南昌），守将朱文正率军死守八十五天。七月，朱元璋亲率二十万大军来救，陈友谅退至鄱阳湖迎战，这就是著名的鄱阳湖大战。陈友谅大败，中流矢死。二十四年正月，朱元璋称吴王。二月，朱元璋率水陆大军征武昌。陈友谅子陈理请降。汉亡。至正二十六年五月，朱元璋发布《平周檄》。这篇檄文虽然仍用大宋“皇帝圣旨”和“龙凤”年号，却完全站在地主阶级立场上污蔑红巾军。八月，朱元璋令徐达为大将军、常遇春为副将军，率军二十万攻张士诚。徐达等先后攻占湖州、杭州、绍兴、嘉兴等地，形成对平江的包围。十一月，开始围攻平江，四周筑长围以困之。吴元年（1367）九月，城破，张士诚被俘，自缢死。
吴元年九月，朱元璋灭张士诚后，遣军分两路进攻方国珍。十一月，方国珍投降。同月，又派军南下征陈友定。陈友定本为驿卒，因袭击红巾军有功，官至福建行省平章，占有闽中八郡，一直效忠元朝，与朱元璋为敌。次年正月，朱元璋即皇帝位，建国号为明，年号洪武。同月，明兵攻取建宁，进围延平，陈友定被俘，福建平定。接着，两广也为明朝所有。
正当元朝统治下的北方处在军阀混战的时候，吴元年十月，朱元璋命中书右丞相徐达为征虏大将军、平章常遇春为副将军，率军二十五万北伐。他再三申明行军纪律，又发布了北伐檄文，提出“驱除胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的口号。根据朱元璋的作战部署，徐达率军先抵淮安，攻占山东全境。洪武元年（1368）三月，徐达等进入河南，同时，由冯宗异率领的偏师克陕州，扼潼关，西略华州，以防李思齐等援兵东犯。五月，朱元璋抵汴梁，准备进军大都。闰七月，明兵会集德州，步骑舟师继续沿运河北上，下长芦，克清州，至直沽，大都震惊。七月二十八日，当明军占领通州后，元顺帝率后妃、太子逃到上都。八月初二，徐达率北伐明军进入大都，元朝政权被推翻。时扩廓帖木儿拥兵山西，李思齐、张良弼等盘踞陕西，纳哈出据守辽阳。九月，徐达、常遇春等进兵山西。十二月，扩廓帖木儿乘北平（明改大都为北平）空虚，率军出雁门关，企图夺取北平，徐达等直取太原，又偷袭扩廓兵营，扩廓大败，仅以十八骑逃遁，太原失陷，山西平定。洪武二年四月，常遇春、冯宗异等率军入陕西，李思齐投降。常遇春、李文忠又率军直捣上都，元顺帝再往北逃，次年四月病死于应昌（今内蒙古克什克腾旗西北达里诺尔西）。