1941底太平洋战争爆发，美国对日本宣战。为独立抗战了近5年的中国——一个富有历史智慧的民族，看到事态不出所料时表达出由衷的快意，四肢发达、头脑疯癫的日本的跌倒已经指日可待。但战局的发展让这个笑意很快变成了惊诧，这表情凝固了。当日本军队像潮水一般地漫过香港、马来西亚、菲律宾、新加坡与印度尼西亚，当英国、美国、荷兰的军队像多米诺骨牌般地倒下，或者狼狈逃跑，或者缴械投降，整个世界都目瞪口呆地看着日本军队惊人的表演。
其实直到太平洋战争爆发，日本军人在美国人的印象中仍然是很可笑的，就像《光荣与梦想》一书的作者所描绘的：一个日本兵，看上去活像用黄色牛皮纸胡乱卷起来的包裹，又脏又绉，随时有可能散开来。他的绑腿不整，军衣肥大，裤筒宽松，罗圈腿短得可笑。和美国将军麦克阿瑟一样，中国人也把日本兵称为“日本鬼子”，只是中国军人与日本军队交战了多年，知道“日本鬼子”绝不像带着白种人优越感的美国人想象得那么稀松和不堪一击。除了嘲笑他们个子矮，是“倭寇”，是“小日本”，断然不会小瞧日本军队。这支军队装备精良，训练有素，组织严密，等级服从性极强。而且士兵受到不怕死的武士道熏陶，战斗意志极为顽强。所有这些因素结合在一起使日军真犹如一支魔鬼般的军队。战争爆发的第四周，美国陆军部长史汀生就警告他的同胞：“我们最后总会战胜日本人的。但不要带着玫瑰色眼镜来看这场战争。有的报道说日本军队训练差劲，装备低劣。但冷酷的事实表明，他们作战有经验，装备又好，他们身体粗壮，性格强悍，训练有素。”到了真正交手的时候，有着种族偏见的西方军人才会知道中国军队独力抵挡日本军队5年之久是多么的不易，而且装备简陋的中国军队从来没有失去抵抗的意志，打败了可以后退，但绝不投降。
1942年初的第三次长沙会战中，中国军队在第九战区司令长官薛岳将军的指挥下重创日军，在盟军黯淡凄凉的亚太战局中，这次战役成为了当时为数不多的亮点。日军在后来的战史中承认：中国军队引诱日军一直深入到长沙，集中城内外的30万大军将日军包围。尔后，日军第一线部队几经苦战，付出了高于香港作战两倍多的牺牲，于1月15日撤回到原驻防地。这次作战，动摇了一部分日军官兵的必胜信念。
随着中国战区成立，中国与盟国的合作正式展开。美国的史迪威将军出任中国战区统帅蒋介石的参谋长并任在华美军司令，但中国期待的美国援助并没有顺利到来，因为日军进入缅甸，彻底截断了中缅交通。为了打击缅甸的英军，也为了打通中缅交通，中国组建远征军深入缅甸，在密支那等地取得胜利。但这一次出国远征的后果是悲惨的，特别是翻越野人山的时候，牺牲极为惨重。
滇缅路的切断使得外来军火的输入只剩下“驼峰”空运航线一条，即美国的援华械弹先运抵印度，然后再从印度空运至云南。“驼峰”线路险恶，空运吨位有限，由此，美国运抵的援华物资在相当长的一段时间之内，不仅未能增加，反而锐减，以至于蒋介石在1944年6月22日致美国副总统华莱士的备忘录中抱怨道：“自1942年4月中印空运以来，物资之总吨位仅17000吨，平均每月650吨，最近方始达到1300吨左右，与实际需要相差甚远。”
重庆政府没有对物资的支配权，加之美国人又坚持以装备攻缅部队为优先，因此大量积压在印度的援华军械就直接装备了由史迪威亲自指挥和训练的中国驻印军；就连实际运入中国供中国陆军使用的数量微薄的陆军装备，其中之大部分也还是用来装备用于入缅作战的中国远征军，而中国内地战场面对日军强大攻势的中国部队，则并未获得美国先进武器装备的大量支援。国内部队的陆军装备，只有60门山炮，50挺战车防御枪，3000万粒步、机枪子弹是1944年5月以前拨交中国政府，其余大部分则是在长衡会战开始后才由美方陆续交拨中方的。这种不顾中国战场实际需要的外援，无疑是畸形的。由此，也就不难理解重庆的军事委员会在中印公路未开通前，公开地怨言：“中国军队自与盟国联合作战以来，所得援助之实际数量，几不足供英美军一师作战一星期之用。”
1942年的上半年，大后方经济颇有起色。因为太平洋战争爆发后，香港及东南亚地区的部分金融资本内移，助长了大后方工商业的发展。1942年新开办了大小工厂有1070家，不过，由于不久中国当时惟一的对外通道——滇缅路被截断，经济发展逐渐蒙上了厚厚的一层阴影。在大后方另一工业中心桂林，1942年报纸报道说：“目前各厂的情形，最多再维持半年或一年，一年以后北极区（工业集中区），将不会再看见烟囱冒烟了。”到1943年以后，预言变成了现实。
太平洋战争爆发后，在英、美、苏密切合作的国际环境影响下，冷冻的国共关系有所融解，在1942年里双方未发生重大冲突。1942年，蒋介石还曾数度与中共代表周恩来、林彪等会晤。蒋介石等国民党上层人物倾向于以政治方法来解决中共问题，以避免全面的政治破裂。
1942年11月，国民党五届十中全会决定成立“特种研究委员会”，研究今后对中共的策略。他们的主要目的是要中共交出军权、政权，听命于国民党的支配，并非要与中共进行平等的合作和协商。他们所谓的政治解决就是中共听命于国民党的领导，中共军队服从于国民政府军事委员会的调遣并统一编制，中共抗日根据地要奉行国民政府的法律。
为了缓解国共矛盾，12月14日，中共代表周恩来和林彪向国民党代表张治中提出4项条件：“甲，共产党合法化，国民党可到中共区域办党、办报，共同实行三民主义。乙，扩编四军十二师。丙，边区依现有区域改为行政区，直属中央，改组华北地方政权，实行中央法令。丁，战后原则上接受开往黄河以北之规定，但目前只能做准备工作，保证战后完全做到。”但国民党方面并未认真对待中共的这一方案，他们以为时间拖长下去对中共将更为不利，显得并不急于解决问题。
中国与盟军的军事合作是从空中开始的。1942年7月4日，是美国的独立纪念日，这一天，飞虎队并入美国第十陆军航空队（总部在印度新德里），成为第二十三战斗机大队。陈纳德从原来的退伍上尉变成了上校。但中国政府希望有一支独立的美国航空队在中国作战，并保障从印度越过喜马拉雅山到云南昆明的驼峰航线。喜马拉雅山，平均海拔在7000米以上，被世人称为世界屋脊。10月，人类第一次从空中俯瞰这座山脉，这也是驼峰运输队执行的第一次任务。中、美被迫开辟从印度到云南的空中航线转运战略物资。这条航线上山峰起伏连绵，犹如骆驼的峰背，故而得名“驼峰航线”。此后的1年零3个月间，中、美两国飞行员为了打破日军对中国的空中封锁，驾机越过这条山脉，源源不断地将战略物资运往中国战场。
这年8月，日军发动浙赣战役，浙、赣两省的机场被彻底破坏，20余万居民及士兵在战事中丧失生命。为了阻碍中国方面日后修复机场，日军撤退时还在机场周围等地区，大规模地散布鼠疫、炭疽、霍乱、伤寒、副伤寒等细菌。其祸害一直遗留到了今天。
美国与英国成为了反日的盟友，为了表达善意，两国于1942年10月9日分别通知中国政府，表示愿意放弃在华治外法权和其他相关权益，废除旧约，签订新约。这一喜讯由中国政府在当时国庆日（双十节）向全国国民宣布了。但谈判并不顺利，特别是英国，不肯放弃香港九龙的租借地，到1943年元旦，仍然没有达成协议，蒋介石在日记中幽怨地写道：“美、英新约不能在元旦如期举行，乃为平生憾事，更知外交被动之苦。”滑稽的是，日本此时也宣布把租界等归还给汪精卫的傀儡政府。英国、美国于是也加快了签约的进程，1943年1月11日，中国与美国、英国终于签订了新约。
1942年是敌后抗日根据地最艰苦的时期，这一年，八路军、新四军由50万人减为40万人。华北平原地区的一些抗日民主政权被摧毁。抗日根据地面积缩小，总人口由1亿人减少到5000万人以下。经过精兵简政等一系列措施，根据地军民渡过了难关，保存了实力。