秦灭六国的过程中，真正的对手其实只有两个，分别是赵国和楚国。赵国善战，是硬；楚国辽阔，是大。消灭燕国、魏国之后，秦王嬴政把目光转向了地大物博的楚国。楚国自公元前278年被白起攻破鄢、郢之后，迁都淮阳，收兵自保。后来，国势虽曾一度有所恢复，但依旧是地大而兵弱。公元前253年，五国联合攻秦遭到失败，楚考烈王又急忙迁都寿春，企图避开秦国兵威锋芒。秦国攻破韩、魏、燕、赵之时，楚国依旧是一个南方大国，仍然占有现今河南省东南及南部、山东南部、湖北省东部、江苏、安徽、江西、浙江各省。但是由于楚国统治集团已经彻底腐败，故此无法逃避覆灭的命运。
要啃掉这块大骨头，消除秦统一中国这一最大障碍，当然绝非轻而易举。
公元前225年的某日，咸阳宫中，35岁的秦王嬴政志得意满，目光炯炯。他正在与年轻将领李信和老将军王翦研究攻灭楚国的军机大事。
秦王嬴政问李信：“将军估计，讨伐楚国，需用多少兵力？”话中已含有轻视楚国之意。
李信信心十足地回答说：“回大王，二十万足够！”
秦王嬴政用相同的问题问王翦。
王翦回答说：“大王，灭楚非六十万人马不可！李信以二十万人攻楚，必然不克。”
秦王嬴政笑了笑，说：“王将军老了，太胆怯了！还是李将军威猛啊！”
于是，嬴政任命李信为大将、蒙武为副将，率二十万军队攻伐楚国。
王翦看到自己的意见没有被采纳，告病回到了家乡频阳休养。
李信攻打楚之前，公元前226年，王贲曾率兵攻楚。结束了楚国五十年不被进攻的历史，夺取楚国十余座城池，拉开了灭楚的序幕，可见楚国的确兵弱将寡。但是，李信还是低估了楚国的力量。
公元前225年，李信带领二十万秦军攻打楚国。战争初期，李信、蒙武还打得十分顺手，时有捷报传回咸阳。李信攻打平舆（今河南平舆县北），蒙武攻打寝（今河南沈丘东南），均大破楚军。李信攻下平舆后，引兵急进，很快又攻下申城，约蒙武会师城父（今河南襄城西）。楚王听说秦国攻略本国领土，拜项燕为大将，率兵二十万迎敌，楚军水陆并进。项燕探知李信大军正从申城开来。于是决定集中主力在寿春以北、淮河北岸的巨阳迎敌，令副将屈定在鲁台山一带埋伏七处人马。
李信倚仗秦军高昂的士气，一路急行，恰巧与项燕军主力相遇，两军展开激战，难分胜负。随后屈定的七处伏兵一起杀出，李信所率秦军抵挡不住，七名都尉被杀，秦军大败而逃。项燕率领楚军穷追不舍，连追三天三夜，秦军死伤无数，楚被李信抢夺之地全部收复。
蒙武闻听李信兵败逃窜，忙退兵回到原赵国境内。李信伐楚以失败告终。
秦王嬴政听闻李信大败，怒气冲天，削去李信官爵和封地。不过，不久之后，秦王嬴政又派李信与王贲去攻打燕国，次年李信又与王贲攻齐，战功赫赫的李信又被封为陇西侯。之所以重新重用李信，是因为秦王嬴政通过反思认识到，伐楚的失败即使李信有错，也不能全怪他，自己也有责任，因为自己当初没有听信王翦的劝告。
这时，深悔未听王翦之言的秦王嬴政亲自来到频阳（今陕西富平县东北）王翦的家中，恳请这位已经退休了的老将军重新出山。
秦王嬴政单刀直入地对王翦说：“寡人一时糊涂，没有听信将军良言，李信二十万大军果然被楚将项燕打得大败。如今楚兵正在西进攻秦，恳请王将军再受鞍马之苦，领兵与楚军对敌，重振我大秦国威！”
王翦推辞说：“老臣年事已高，体弱多病，是有心无力啊！大王还是另选其他更有才能的将领吧！”
秦王嬴政急忙道：“这次征伐楚国，非将军带兵不可，您就不要推辞了！老将军有什么要求尽管直说，寡人一定照办。”
王翦不再推辞，只好答应说：“如果大王有心启用老臣，那么老臣非得六十万兵马不可，否则老臣无法破楚。”
秦王嬴政听了，笑说：“寡人曾经听说，古代大国只有三军，中等国家只有两军，小国一军，出师时并不全部出动，以免国内缺乏兵力。王霸的威势凌驾于诸侯之上，军队也只有战车千乘，一辆战车七十五名士兵，也从未达到十万。而今将军一定要用六十万大兵，真是前无古人啊！”
王翦回答道：“古代打仗，约定日期，摆开阵势，双方列阵而战，步伐有一定规矩。动干戈不致重伤，声讨罪过但不兼并土地，虽然诉诸武力，但仍然蕴含礼让之意。所以帝王用兵数量不必很多。如今诸侯以力相争，恃强凌弱，逢人便杀，见地就占，兵力动辄万计，围城经常越年，农夫持刀枪，儿童入兵册，形势所逼，没兵不行。楚国拥有东南，一声号令，百万兵员可备。臣领兵六十万，还恐怕不能克敌，无论如何，不能再少。”
秦王嬴政叹息说：“老将军征战多年，分析问题精辟透彻，寡人就依将军。六十万就六十万，这可是我的倾国之兵啊！”
当日，秦王嬴政车载王翦入朝，即日拜为大将，倾全国之兵力，组成六十万大军，交付王翦，仍用蒙武为副将。出师之日，秦王嬴政亲到灞上送行。
王翦敬酒与秦王嬴政说：“大王请饮此杯，为臣有个请求。”
秦王嬴政一饮而尽说：“将军有什么请求尽管讲，只要是寡人能做到的，寡人决不推辞。”
王翦从袖中取出一简，上面列出咸阳良田住宅数处，求秦王嬴政道：“恳求大王赐予为臣。”
秦王嬴政看了一下笑着说：“将军成功回来，寡人便与将军共享富贵，还怕贫穷吗？”
王翦说：“我已经老了，大王即使给我封侯重赏，也只是风中蜡烛，能够光耀几时？不如在我活着的时候，多多赏赐良田美宅，作为子孙基业，这样我的世世代代可享受大王的恩德了。”
秦王嬴政听后会心地笑了笑，毫不犹豫地答应了王翦的请求。
等到王翦大军行至关外，又派使者驰回咸阳向秦王嬴政索要园池数处。蒙武见状，忍不住问道：“老将军的请求，不是太多了吗？”
王翦手捋长髯，面带微笑，私告蒙武说：“秦王性格刚强，威风凌厉，但是犹豫多疑，不信他人。如今交给我六十万大军，难免会有所担心。这个时候倘若有人在秦王面前中伤我，后果不堪设想，历史上有多少优秀的将领因君王的猜疑而功败垂成，甚至无辜被杀？乐毅、廉颇、李牧、信陵君……太多了，我可不想步他们后尘。再说一旦和楚国交战，必定需要很长时间。所以我必须向秦王表明我是一个可以信任的人，是一个没有政治野心的将军。我多求田宅园池，谎称为子孙后代考虑，其实是为了安慰秦王之心。如果不这样，岂非让秦王怀疑我的忠心？”
蒙武听后，心悦诚服，感叹道：“老将军高见，蒙武自叹不如啊！”
项燕听说王翦率六十万大军攻楚，遣使快报与楚王负刍。楚国又征发二十万大军令将军景骐带领，辅助项燕抵抗秦军。
公元前224年，王翦大军兵出中原，一举攻克陈（今河南淮阳）、陈以南地区及平舆一代楚城。然后，连营十余里，修筑工事，坚壁固守。
项燕每日派人挑战，秦军总是坚守不出。项燕以为王翦老了，胆小怯战。
王翦让士兵休息沐浴，每日杀牛赏兵，与士共食。将吏感恩，愿意效力，屡次请战。王翦总是奉劝他们多饮美酒，养精蓄锐，如此长达数月。
士卒日闲无事，就以投石和超距为戏。王翦每天派人登记士兵的胜负情况，了解士兵力量的强弱。
王翦命令，不准士兵到楚占区去樵伐，楚人误入营地，用酒食招待并放还，充分表现出坚决自守的姿态。两军对峙日久，项燕找不到战斗的机会，屡次攻击，总是难克。项燕以为王翦名义上是讨伐楚国，实际上是拥兵自保，因而放松了戒备。不久，冬季已到，天寒地冻，楚兵因为都是南方人，非常怕冷，不得已，项燕准备东返，来年再战。相比起来，秦兵却很耐冻。
突然一天，王翦大宴将士，说：“今天我们喝了这碗酒，然后大家一起破敌！”
将士们个个摩拳擦掌，争先恐后。王翦挑选出平时投石超距的高手及骁勇善战的士卒两万人，称为“壮士”，另立一军，作为先锋；然后将剩下的军队分成若干队，从不同路线攻打楚国，并且下令：楚军兵败，马上占领土地，建立根据地。
楚军准备东撤过冬，根本没有料到秦军突袭。面对像巨浪一般涌来的秦军，只得仓惶迎战。秦军两万名勇士积蓄力量已久，都想一显身手，大喊大叫着直冲敌阵，无不以一敌百。楚军大败，副将屈定战死。项燕、景骐率败兵东走，一路遭到秦军猛烈攻击，王翦主力乘胜追击。
楚军退到蕲南（今安徽宿县南），秦军追上，两军激战，项燕战死。楚军无帅，兵败如山倒，上天无路，入地无门。秦军势如破竹，不久就攻占了楚国的都城寿春。楚国就此灭亡，被秦设置为楚郡。
王翦攻打楚国，历时两年，平定楚地、百越。班师回咸阳时，秦王嬴政亲自出城三十里御驾亲迎，并亲自扶车进城，赐赏黄金千金。
然而，对于秦王嬴政的这些恩赐，王翦不但坚辞不受，而且还送还了出师时所索要的全部良田美池楼阁，向秦王乞求告老还乡，颐养天年。
能够灭掉楚国这块最难啃的骨头，秦王嬴政知错就改是一方面：李信兵败后，秦王嬴政认识到王翦是灭楚最合适的人选，于是将秦国的倾国之兵都交给王翦。当然更重要的还是王翦的功劳，王翦从长平之战中廉颇被换从而导致赵国四十多万士兵惨死的教训中，懂得了后院起火的危害性，再加上他对秦王嬴政性格的准确把握，使他能够从一开始就用求赏的方式来向秦王嬴政表明忠心，以打消秦王嬴政的疑虑。王翦能够用权而不恋权、越权，实在是很难得。