西北大定之后，曹操就打算南征孙权，一雪赤壁之耻。在发兵之前，曹操先给孙权写了一封信，信中说，如果你答应我杀了张昭和刘备，那么以后江东这块地方就归你了，如果你不愿意杀张昭，单杀刘备也可以。但是孙权没有同意，他已经作好了抗击曹操的准备。孙权将自己的治所从京口迁到建业，也就是从现在江苏的镇江市迁到南京市。此外，他又在濡须口，也就是今天安徽省的无为县建了一个水上堡垒，名曰濡须坞，坞内囤积大量军械粮草，打算在那里抵抗曹操。
曹操一看，孙权没有任何商量的余地，就在建安十七年，亲自率领号称四十万的大军征讨孙权。然而曹操到地方之后，才发现这个军港太牢固了，四十万大军也奈何不了，所以曹操只好在他的军寨里坚守不出，孙权多次挑战也没有结果。孙权想，你不来打我，我就去拜访拜访你，他驾着一条船就开进了曹操的水军营寨。
曹操知道孙权来了，就对手下下令说，不要轻举妄动，也不要放箭，我们来看看孙权到底想干什么。于是曹操的军队严阵以待，孙权倒像是军事检阅来了，在曹操的军港里大摇大摆地转了一个圈，然后下令奏乐，在音乐的伴奏中飘然离去。曹操叹服道：“生子当如孙仲谋，如刘景升儿子，豚犬耳！”仲谋是孙权的字，意思是说，生个儿子就应该生个像孙权这样的，没有英雄的胆略，大敌当前是不敢驾船驶入敌营的。
孙权回去后，就给曹操写了一封信，信中写着：“春水方生，公宜速去。”江淮一带的春雨马上就要来了，阁下还不认输撤军，在这里死等吗？读完之后，曹操发现信封里还有一张纸条，上面写着：“足下不死，孤不得安。”曹操索性让诸将传阅这封信，感叹说：孙权不欺孤。随后下令班师回朝。
建安十九年，就在曹操无功而返的时候，刘备从刘璋手里夺得了益州。益州附近的割据势力张鲁的力量薄弱，迟早会被刘备吞并，这样的话就会对曹操统一全国造成一个障碍。所以，建安二十年，曹操又出兵西征张鲁。
当年曹操已经61岁，真可谓老骥伏枥。大军来到了阳平关，张鲁慑于曹操的声威打算投降，但他的弟弟张卫坚持要打，于是就打起来了。这场战争非常有趣，是史上少有的离奇战争。
阳平关雄踞高山之上，城墙依山脊而建，城墙外面屯着十余处兵寨，组成一道屏障，将阳平关紧紧护卫住。曹军费尽体力爬到山上，已经是强弩之末，只有挨打的份儿，敌军弓箭、礌石雨一般打下来，曹军死伤一片。进攻只有死路一条，曹操就下令退军，他对手下说：汉中这地方，不过是妖妄之国，能有什么作为，我们火速回军就食要紧。刘晔不同意，他一面派飞骑向曹操禀报自己的意见，一面整顿部队，和夏侯惇、许褚一起上山。
山路生疏，夜雾迷蒙，这一行人居然走错了路，看到灯光就迷迷糊糊地靠近，没想到误闯入守关的张卫的营寨。张卫的哨兵一见曹军摸上来，以为遭到偷袭了，连忙大呼小叫起来，营内酣睡的士兵们懵里懵懂地醒来，慌里慌张地四处溃逃。这真是无心插柳柳成荫，许褚等人还在发懵，怎么都跑了呢？刘晔说：我军已经攻占敌营，赶快趁势入关吧。众人这才清醒，白白捡了个大便宜，这边派人报告曹操，那边就尾随张卫的溃军进了平阳关。关内士兵同样没有出息，面都没照就跑了个无影无踪，剩下一个空城等候曹操上来。
关于这场莫名其妙的战争，史书上有几种说法：有的说曹操密令杀个回马枪；有的说是刘晔建议杀个回马枪；还有一种说法更离奇，说数千头麋鹿不知道怎么回事冲到张卫军营里去了，张卫的军兵就以为曹操来了，结果一哄而散，曹操的军队见他们散了，就趁机杀了回来。总之，这次战争稀里糊涂地就打下来了。
之后，张卫投降了，张鲁先跑到巴中去，后来想想没有出路，就让左右封存了宝库粮仓，说，我本来就准备归顺中央政府，只是时机还没到，现在只是暂避锋锐，宝货粮食就捐给国家吧。张鲁也投降了，曹操给了他很高的待遇，汉中就这样平定了。
汉中是蜀郡的咽喉，曹操拿下汉中，如果乘胜追击，就会直接威胁到蜀郡的安危。曹操的部下刘晔和司马懿就劝说曹操继续攻打蜀郡。刘晔向曹操分析说，刘备虽然是英雄，但他有一个弱点，就是反应不够快，现在我们去打他，他肯定反应不过来，再加上他才从刘璋手中骗得蜀郡，人心还没完全归附，没有站稳脚跟，这时候打他正是时候，如果等到他立稳脚跟，就不好对付了。
司马懿则说了一句很有名的话，“圣人不能违时，亦不失时”。就是说，一个智慧的人，不会违背天时、机遇，在时机不成熟的时候硬要行事，但也不会在天时、机遇来临的时候坐视机会溜走，放弃行事的最佳机会。
无论是刘晔还是司马懿，都说得很有道理，但曹操没有接受。史书中写，当时曹操也说了一句很有名的话：“人苦无足，既得陇，复欲得蜀。”曹操说人的毛病就是贪心不足，已经得了陇，还想要蜀，得陇望蜀。言外之意，不要那么贪心了吧，得了陇就够了，不要望蜀了吧。于是下令撤军，返回邺城。
曹操这一走，刘备就山中无老虎，猴子称大王。刘备平生只怕一个人，就是曹操，刘备一生打仗无数，却无一不是逢操必败，但曹操的手下他是不怕的。当时刘备正在荆州前线，和孙权争夺荆州，一听曹操得了汉中，连忙和孙权讲和，与孙权平分荆州，然后急急火火地带着部队赶了回来。
曹操离开战场后，刘备的手下法正就向刘备建议：“此盖天以于我，时不可失也。”这是老天把汉中送给我们，这机会可不能放过。刘备听从了法正的意见，亲自带兵打关中，法正随行。
到汉中后，刘备遇到了曹操部下的顽强抵抗，他就赶忙写信给留在成都的诸葛亮，让他赶快调兵增援。诸葛亮向来谨慎，便去请教杨洪，问我们该不该发兵呢？杨洪说：“若无汉中，则无蜀矣，此家门之祸也。方今之事，男子当战，女子当运。”没有汉中，蜀也保不住了，这是家门口的灾难啊！这个时候，是个男的都要去打仗，是个女的都要去搞后勤，军师还有什么可犹豫的呢？
于是，诸葛亮就派兵上了前线，这下子刘备兵力雄厚，战争马上就转入对他有利的方向。等曹操赶来增援的时候，局面已经控制不了了。僵持了一段时间，情况没有好转，曹操在一天夜里，就把晚上军队查哨的口令改成了“鸡肋”，鸡肋弃之无肉，食之有味。没多久曹操就撤军了，汉中就到了刘备手里。
刘备既得陇又得蜀，整个益州都是他的了，他也就不再客气，就自称汉中王了。而曹操，也就永远失去了统一中国的可能性。那么，一世英名的曹操为什么放弃机会，匆匆往回赶呢？
事情的成败往往系于一线——时机。不能违时，亦不失时，正确地掌握时机，才是使事情成熟发展的关键。曹操一生运筹帷幄，却在这场战争中错失良机。他伐张鲁取得胜利，得到汉中，如果这时乘胜讨伐刘备，应该是一个很好的时机，但他打下汉中没有继续进攻蜀郡，下令撤军，这就把机会拱手送给刘备，成全了刘备汉中称王的霸业。