明穆宗隆庆六年（1572年）五月二十五日，病危的穆宗皇帝召集内阁大学士高拱、张居正、高仪入宫。此时，皇后陈氏、皇贵妃李氏和十岁的太子朱翊钧已经在那里了。穆宗抓住首辅高拱的手临危托孤，又令司礼监太监冯保宣读了给太子朱翊钧的遗诏，以高拱、张居正、高仪为辅政大臣。第二天，隆庆皇帝死于乾清宫。六月初十，皇太子朱翊钧正式即位，改元万历，是为明神宗。
昭陵明穆宗的遗诏中，嘱咐小皇帝“要依三辅臣并司礼监辅导”，但首辅高拱和司礼监冯保的关系却十分糟糕。高拱决定把冯保赶走，可他自己性格疏略，因为随口说了一句“十岁的孩子如何治理天下”，反而让冯保抓住了把柄，告诉李太后和皇帝，让他告老还乡去了。按照次序，张居正出任首辅，朝中的大权就落在了他手上。
张居正堪称是明代第一流的政治家。他在位期间，主持清丈全国土地，改革赋役制度，推行一条鞭法，不但大大促进了经济的发展，也使国库充盈，饶有余裕。他又针对官场因循苟且的风气，推行“考成法”，提高行政效率。此外，还采取了裁减冗吏、整顿学校，加强边防等一系列措施。在他的大力整顿之下，明朝从武宗开始的衰颓之势为之一变，开始出现了“中兴气象”。张居正也被明末的人赞誉为“救时宰相”。
张居正能取得这样的成就，与他能取得皇帝绝对的信任是分不开的。小皇帝即位的时候才十岁，作为首辅的张居正不但执掌朝政大事，也负有教育小皇帝的责任，身兼首辅与帝师二职。张居正对于国事殚精竭虑，在教导小皇帝上也是尽职尽责。他为皇帝安排了详尽的视朝和讲读的日程表。大至朝廷用人之道，小至宫中的一些小节，都要细细地与皇帝说。小皇帝也非常聪颖，理解力很好。他本是个早慧的孩子，五岁的时候就开始接受正式的教育。他的父亲穆宗皇帝一次在宫中骑马，他看到了就劝谏父皇不要骑马，恐怕万一伤了圣体，会使百姓担心。穆宗皇帝看到这么小的孩子却如此懂事，深受感动，从此更加喜爱他了。他小的时候，每次给生母李贵妃请安之后，都要去看望因生病而住在别宫的陈皇后，说：“娘娘寂寞，不可不往。”陈皇后也特别喜欢这个乖巧的孩子，一听到他踢踢踏踏的脚步声，就起来迎接，还时常拿出经书，逐段逐句问他，年仅六岁的他无不对答如流。
现在他作了皇帝，又有了张居正这样的严师，自然更加刻苦，学习不断进步。小皇帝对张居正十分尊敬，称他为“元辅张先生”。一次张先生偶感腹痛，小皇帝就亲手为他调制暖腹的汤药。这样亲近的师生关系自然也会对张居正在处理朝政上有所帮助。当有人弹劾张居正作威作福，蒙蔽人主时，皇帝立刻毫不犹豫地予以严惩。万历五年（1577年），张居正的父亲去世，按照礼制，张居正应该回乡守孝三年，但他不愿意放下手中的权力，使正在进行的改革中断，便授意皇帝允许他“夺情”，继续留在朝中处理政事。明朝的士大夫一向是把礼制看得很重，纷纷攻击他“忘亲贪位”，皇帝又一次表现出了对张先生的坚决支持，对那些上书之人大力打击。到了万历十年（1582年）春，张先生重病，皇帝更是忧心如焚，除了召名医、赏金银、赐珍食之外，甚至为此落泪而吃不下饭。又给他加封“太师”衔，这是文臣中至高无上的官衔，明代从未有人在生前得到这个荣誉。还命令百官斋醮祈祷，以此来为张先生祈福。
可所有的这一切都不能挽回张居正的生命，他于六月二十日病逝。皇帝辍朝一天，给予他崇高的待遇：谥文忠，赠上柱国衔，荫一子为尚宝司丞，赏丧银五百两，极具哀荣。
但是，刚刚过了两年，皇帝就抄了张居正的家，他的长子张敬修因为不堪拷掠，自缢而死。家属饿死十余人，剩下的发配边远地方充军，他八十岁的老母还是在首辅申时行的请求下才留有一所空宅和十顷田地。这样的结果，恐怕是张居正生前无论如何也想不到的吧。
为何皇帝的态度会有一百八十度的大转变，或许正如后来海瑞所说的，张居正“工于谋国，拙于谋身”。小皇帝尽管是他的学生，但他毕竟是皇帝，虽然对老师恭恭敬敬，可在内心深处是不会忘记自己是至高无上的天子的。而张居正却对这个皇帝学生十分严厉。一次小皇帝读《论语》，把“色勃如也”，念成了“色背如也”。旁边的张居正就厉声说：“当读勃！”把皇帝吓了一大跳。或许张居正会觉得他这样严格要求是在尽一个老师的责任，但却在皇帝心中留下了怨恨的种子，一旦皇帝大权在握，这种怨恨就会加倍地释放出来。
也许正像明人给张居正的评价“救时宰相”，张居正救得了一时，却救不了一世。他的努力只能使明朝的危亡得到暂时的缓解，却终究逃不脱人亡政息的结局。等到后来张居正十年努力留下的家底被神宗弄得干干净净，国事日趋衰败的时候，人们才想起了他的好处。天启二年（1622年），明熹宗给张居正恢复原官，给予祭葬礼仪，张府房产没有变卖的一并发还。崇祯二年（1629年），明思宗恢复了张居正的封号与名誉，给还他的后人官荫与诰命。而提出这一建议的，恰恰是当年在“夺情”事件中因弹劾张居正而被打残双腿的御史邹元标。
张居正平反后，有人在他江陵的故宅题诗道：“恩怨尽时方论定，封疆危日见才难”。但在“封疆危日”才来的这种公正的评价实在是太晚了，已经对国家的危亡丝毫无补。这之后又过了十五年，明朝就灭亡了。