吴三桂北伐，第一个目标便是贵州，这里是他传统的势力范围，当地军政官员几乎全部归顺。
吴三桂命胡国柱留镇云南，而他亲自率部夺取贵州，于康熙十二年十二月二十八日赶到贵阳。此之前，在贵州提督李本琛的配合下，马宝已先行入城。
贵州提督李本琛是甘肃西宁人，原明朝总兵官高杰的外甥。他原先是总督洪承畴的部下，官至游击。明亡后，弘光政权大学士史可法推荐他为总兵，隶属高杰。后来，高杰被李定国杀害，便任命他为提督，统其部属。顺治二年，豫亲王多铎南征，李本琛率所部十余万人降清，以原职随大军渡江。平定江南后，他回到北京，被划入汉军正黄旗。顺治十年，他随洪承畴再次南下，协助洪经略五省。顺治十二年，加右都督，充任左标提督总兵官。顺治十四年，随洪承畴攻取贵州。顺治十六年，经洪承畴推荐，被任命为贵州提督，特加太子太保衔，以示朝廷的恩宠。在吴三桂主政云贵后，两人关系较为密切。当吴三桂辞请云贵之职时，此人还特地向朝廷上疏，陈述吴三桂功绩，恳请朝廷继续留任吴三桂。
作为贵州的军事长官，李本琛的归顺，不仅极具军事意义，政治上也有重大影响。吴三桂一到贵阳，就封他为“贵州总管大将军”之职。
随李本琛之后，贵州巡抚曹申吉也投了吴三桂。此人是山东安丘人，于顺治十二年中进士。先授庶吉士，再改授内翰林院国史院编修，充任日讲官。此后，又外任多职，至康熙六年被提升为礼部侍郎，九月调任吏部右侍郎，次年，外放贵州巡抚之职。
除上述两人之外，黔西镇总兵官，辽东人王永清也叛清投吴。有赖于这些人的鼎力配合，吴三桂取贵州，可谓兵不血刃。
康熙十三年（1674年）开始，吴三桂正式称“周王”，废弃康熙年号，改周王元年。同时将原有清朝货币回炉重炼，自铸新币，名曰“利用通宝”。
云贵原本就是吴三桂的地盘，控制这两地，严格上说并不能算是什么胜利。吴三桂深知这一点，没有犹豫，继续挥师北上。他先派马宝、张国柱等由贵州进军湖南。令王屏藩进川，再攻陕西。马宝所部从镇远进入湖南境内，到达清浪卫，逼近沅州（湖南芷江）。此处是贵州进入湖南的要地。在此之前，湖广总督蔡毓荣，曾派彝陵总兵徐治都、永州总兵李芝兰等率兵增援，但两部兵马迟迟未到。此时沅州只有总兵崔世录所部，形势危急。康熙帝紧急指示，要桑峨领兵火速赶往沅州，一定要守住沅州。但吴军神速，未等清廷援军赶到，便一举攻克沅州，总兵崔世录被俘。此一战，清军在澧州（澧县）与辰州（沅陵）之间的交通线完全被切断。
面对吴军的迅猛攻势，驻防长沙的偏沅巡抚卢震临敌怯战，擅自放弃长沙，退往岳州。康熙帝大怒，命拿下卢震治罪。为防止吴军攻武昌，康熙帝命都统觉罗朱满，领兵赶往武昌，加强防守，令其坚守不出。
在康熙帝的严厉督促下，清军向荆州集结。前锋统领硕岱部，于康熙十三年正月二十四日抵达荆州。护军统领伊尔度齐、护军统领额司泰，分别于二月初一日、初二日率部到达荆州。二月初六日，又有都统觉罗巴尔布，率部抵达荆州。此后康熙帝命令他们拨出部分兵力，加强常德（今仍名）的防御。卢震虽然私自放弃长沙，不过吴军却未能及时赶到，所以此时，此地仍在清军之手。长沙是武昌咽喉之地，又为武冈（今仍名）、宝庆（邵阳）州郡水陆要道，且接壤粤西，清军没有丢失此地，真是造化。
吴三桂大军于正月十二日从贵阳开拔，二十日至镇远。他命总兵杨宝应进攻常德，而此人的父亲杨遇明正住在城内。杨遇明是锦州人，与吴家算是故交。他在明朝时一直做到守备之职，后来降清。先被任命为山东莱州游击，后因军功升至副将。顺治十二年，升任湖广常德镇总兵官。康熙元年，调任广东新安镇，不久就被提拔为广东提督。康熙九年五月，他告老还乡，在常德安家。而杨宝应在吴三桂藩下时，曾任云南知府。吴三桂起兵后，他被任命为总兵官。这次攻打常德，有其父亲做内应，打得十分顺手，一举拿下。守城军士死的死，逃的逃。知府翁应兆，最终选择归顺吴三桂。
二月初八，吴三桂命夏国相率部攻打常德以北的澧州。不过等他们赶到时，发现城头竟然挂着和他们一样的旗帜。正当他们纳闷时，只见一“斥候”骑马飞奔而出，这才知道，此地守军竟盼了他们许久，如今终于等到他们。而同时清军提督桑峨、总兵周邦宁率部赶到澧州城外，眼见城内城外，已是合兵一处，他们自知不是对手，只得先行退回荆州，向朝廷求援。
拿下澧州，吴军张国柱率部攻克衡州（衡阳市），然后进攻长沙。偏沅巡抚卢震逃走后，长沙副将黄正卿、参将陈武衡也不想留在此地，但无奈他们是军人，没法像行政官员卢震那样，容易找借口，所以只得留下守城，但兵力薄弱。吴军已抵城下，城内军士惶恐不已，士气低落，屡有开小差者。康熙帝命吏部、兵部传达他的旨意：“逆贼吴三桂虚声恫吓，以致巡抚卢震弃地潜逃，已行拏究。湖南文武各官仍能保百姓，固守地方，允称尽职，事平之日，从优加典。”
皇帝的话说得很动听，意思就是，只要你们能守住，必有重赏。要在平时，这帮大兵定能被感动得热泪盈眶。可现在如此危急的孤城之际，封赏的承诺，能起多大的作用？可能大家想的更多的，是到时有赏，是否还有命领？
吴三桂大军就在眼前，且正是用人之际。黄正卿、陈武衡这俩难兄难弟，一合计，还是吴老板更靠谱。索性心一横，决定跳槽，他们向吴军献了城池。
此番吴军收获不小，不但兵不血刃地取得长沙这块战略要地，并且原本配属长沙清军的兵船，也都全归了他们。吴三桂的大将张国柱与夏国相进驻长沙。常德、长沙，扼湖湘之险，当水陆之冲。两城一失，战略优势瞬时转到了吴三桂一方。
打仗有时也和打牌一样，有顺风顺水之势。吴军于二月间，日夜兼程，突然杀至（辰州）城下。守城的清军见孤立无援，选择了投降。
三月初，吴军大将吴应期与张国柱以水陆大军并进，攻打洞庭湖之滨重镇岳州。大概“兵不血刃”是件很爽的事，这次他们先期就派人秘密潜入城内，进行策反。和参将李国栋谈妥条件，对方把岳州献了出来。
从康照十二年底吴军首陷沅州，到次年康熙十三年三月，在三个月的时间里，吴三桂大军所向披靡，连续拿下沅州、常德、辰州、长沙、衡州、岳州等战略重镇。而清军在军事上是一败涂地，毫无作为。吴军所经之地，各府州县官吏非逃即降。连清朝兵部都惊呼：吴三桂反叛以来，湖南绿营官兵多附贼。
至此吴三桂顺利拿下整个湖南。
湖南人以倔强而闻名，而一江之隔的湖北人，则以精明著称。面对将反清大业干得风生水起的吴三桂，精明的湖北人自然也很希望入股。康熙十三年三月十五日，襄阳总兵杨来嘉在谷城（今仍名）宣布起兵，归顺吴三桂。此人是福建福州人，曾为延平郡王郑经的都督。于康熙元年降清。康熙三年，被任命为湖广襄阳（湖北襄樊市）总兵官。鉴于当时战区汉人将领归顺吴三桂的不在少数，康熙帝对这位杨总兵开始不放心起来。他密诏大将军顺承郡王勒尔锦，要求密切监视其一举一动。要勒尔锦加强襄阳的防御，时刻提防杨来嘉。
康熙帝的预感还是蛮灵验的，当吴三桂大军攻下长沙时，杨来嘉与郧阳（今郧县）副将洪福密谋，在谷城起义。后因襄阳方面有所防备，他们的计划未能完全实施。
三月十九日，杨来嘉叛清后，曾与他合谋的郧阳副将洪福也起兵反清。在此之前，康熙帝曾提醒兵部：郧阳地介三省（陕西、河南、湖北），中多旷土，山谷拒塞，奸民易于啸聚，可能有与吴军相呼应的，或可能吴军乘间进犯，特提升佟国瑶为提督，驻于郧阳城内“弹压”。
在洪福起兵反清伊始，他便率部围攻郧阳提督衙门。提督佟国瑶只得同游击杜英，率三百余名标下亲兵，与数倍于己的对手激战。靠着总督府的高墙，这三百多人竟坚持到第二天。洪福因怕清廷援军赶来，没有再打下去，先行撤退。
对于清军来说，湖北的形势还不算最棘手的，四川才是水深火热之地。吴三桂起兵后，康熙帝非常关心四川的局势。他考虑到四川与云南接壤，吴军必然来犯，他先调遣了西安将军瓦尔喀，火速进川。指示他，凡自云南入川的险要之地，俱行坚守。此后，康熙帝又命都统赫叶及瑚里布、穆占，副都统廷布，率京营官兵赶赴四川。赫叶与赴荆州增援的勒尔锦同一天离京出征前，康熙帝亲行告祭礼，出西长安门，目送两人出征。又派内大臣，兵部、礼部诸大臣在郊外设酒饯行。如此高的规格，可见四川的重要性，及在康熙帝心中的地位。
而在赫叶等动身之时，四川巡抚罗森发出告急文书到京，报告全川军心不稳，许多人暗藏归顺吴三桂之意。康熙帝得此消息，心急如焚，下令催促这支远征军选轻骑先行，火速抵川。
不过京营的援军还未赶到四川，四川提督郑蛟麟与川北总兵谭弘已归顺吴三桂。郑蛟麟原为明朝都司，清未入关前，即在松山降了清，算是“资深汉奸”了。可资深的，未必就是铁杆的。吴三桂反清后，于康熙十三年正月，派王屏藩进军四川，并策动郑、谭二人起事。二人分析形势，觉得跟着吴三桂干，更有前途，于是暗中领命。那谭弘是四川万县人，原为明朝总兵官。顺治三年，谭弘与其弟谭诣、谭文都投靠了南明永历帝。谭弘被封为“新津侯”，他的两个弟弟也晋封公爵。谭氏三兄弟长期割据四川一方，势力颇为根深蒂固。一直到顺治十六年，谭弘、谭诣才降清，谭弘被封为“慕义侯”，任命为川北总兵官。
吴三桂封谭弘为“川北将军”，郑蛟麟为“总督将军”。
墙倒众人推，当年明朝尝过的滋味，如今也落到清朝头上。就在郑蛟麟与谭弘归顺吴三桂的同时，四川巡抚罗森、总兵吴之茂也叛清投了吴三桂。
罗森是直隶（河北）大兴人，于顺治四年中进士。曾做过江西湖东道、陕西督粮道、浙江按察使，后又升至陕西布政使。顺治十年，他由陕西布政使升迁至四川巡抚。而吴之茂是锦州人，与吴三桂是同乡。这两人归顺后，都得到吴三桂的重用。
四川的军政长官们都如此轻而易举地投吴，加上这些老长官们暗中的运动，那些属下官兵和各府州县官员也随之大批叛清。四川大部就这么落入吴三桂之手。
康熙帝被这帮人弄的没有脾气，心想这也太没职业道德了。转念一想，没职业道德的人，自然有奶便是娘。堂堂皇帝，此危急时刻，也只能厚着脸皮出一下策：他一边督促瓦尔喀等继续向四川进军，一面让其有机会就联络郑蛟麟等，向他们传达朝廷的意思：“你等虽反叛，但朝廷仍念及你等从前效力，卓有成绩，一时出于被胁迫，也是情有可原。你在京的子孙家产并未按法没收和逮捕，可将朝廷派往四川的兵部郎中托必泰尽速遣还。否则，大兵压境，克复城池，后悔莫及。”
也许这帮人真的是有奶便是娘，但毕竟远奶解不了近渴，康熙帝的旨意，虽然几经周折，传达给了这些人，却没任何作用。
吴三桂的大军虽然一时还打不到京城，但他在军事上的持续利好消息，还是鼓舞了许多政治股民。他们坚信，未来必然是“吴牛清熊”。
康熙十二年十二月，吴三桂在云南起兵的消息一传入京城，便立刻引起轰动。原本一些已打算安心当顺民的人，想法开始有了变化。一些怀有“复明”之志的人，开始秘密串联活动，准备在京城内暴动。有一个叫杨起隆的，自称是朱三太子，以此为号召，秘密组织起事。历史上确实有个朱三太子，此人是崇祯皇帝的第三子，不过明亡后，就再也没有此人的确切消息。后来不断有人以此身份重现江湖，也许其中有真的，也许全是假的，但这并不重要，对于广大民众来说，无论真假，他们需要的只是一个希望，一面旗帜。
杨起隆版的“朱三太子”，很有人气，他招募了许多人准备起事。核心层大约有一千多人，外围群众估计近万。吴三桂反清，对于他们来说，是一个很好的契机。清廷此时的注意力全在吴三桂身上，京城内难免有所顾全不周。杨起隆与部众相约，以京城内外同时放火为号，聚众举事。杨的信徒，大多为城内下层百姓，其中又以满族贵族及官员的家奴为多，如镶黄旗监生郎廷枢的家人黄裁缝、正黄旗周全斌之子，周公直的家人陈益等人。
不过由于大多是未经训练的平民，所以保密工作做得差强人意。十二月二十二日，郎廷枢获知他们的秘密活动，当即捆了黄裁缝等四人，拿往旗主处。而几乎同时，周公直也来告密，说有三十余名生人集聚在他家，正在密谋造反。正黄旗都统图海、祖永烈等迅速带领官兵，前往缉拿。官兵包围了周公直的宅院，镶黄旗副都统纪哈里等也率官军赶来。
密谋起事的陈益等人发觉被官兵包围无法逃出，于是放火，寻机乘乱突围。镶黄旗拜他喇布勒哈番鄂克孙首先冲入院内，大队官兵跟进。经过一番战斗，未受过训练的陈益等三十余人全部被拿获。后又捕获首要人员李株及共谋者数百人。而杨起隆因藏匿很深，未能拿获。
为斩草除根，北京全城戒严，对百姓挨家挨户搜查。一时间，弄得人心惶惶，鸡飞狗跳。
康熙帝责成刑部等衙门对被捕者进行审讯。据其供述：他们人数众多，以额前裹白布，身扎红带为记号。约定康熙十三年元旦之日在内城举事，趁各官员入朝时，各杀其主，被杀官员的官职即由该官的家奴充任。不料郎廷枢的家奴黄裁缝，于夜间喝醉了酒，胡言乱语，泄漏了机密。
后因叛徒告密，首领杨起隆被捕获，后凌迟处死（即俗称“千刀万剐”）。在他之下，李株、黄裁缝等九人依“谋反律”同样被凌迟处死，蔡文以下一百九十四人被斩。
在杨起隆事件之后四个月，康熙十三年四月初，朝廷又接到了河北总兵蔡禄密谋叛乱的紧急奏报。据称蔡禄被原襄阳总兵杨来嘉策动，准备起事，归顺吴三桂。蔡禄与杨来嘉原是郑成功的部下，郑成功去世后，他们率部降清，蔡禄被任命为河北总兵官。此番他被杨来嘉策反后，便开始制造火铳，购买骡马，准备行动。更为露骨的是，他竟命兵丁以捕鱼为名，身披铠甲而行，连当地百姓都觉得这不像捕鱼，而是军事演习。碰巧有一名叫关保的侍卫因故路过此地，据他所知，朝廷并未下令当地部队演习，顿觉蹊跷。回来后就将此事上报。后经察，那蔡禄确有反意。康熙帝命内大臣阿密达率领护军，赶往蔡禄驻防地怀庆。
阿密到达怀庆，对于这位内大臣的突然到访，蔡禄感觉大事不妙，拒不出城迎接。入城后，阿密达直奔蔡禄衙署，蔡禄的部队大都在城外，城内衙署的护军数目非常有限。虽然他在衙内拼死抵抗，还是没能挡住阿密达所率精锐部队的进攻。阿密达率部冲进衙署后，将蔡禄父子及其侄儿蔡鼎席与同谋者一并生擒。四月二十四日，这些人被押往北京。对于康熙帝来说，这是难得的胜利。他赞扬阿密达说：“你此行不过十天，就阻止了一场蓄谋的叛乱，朕深为欣慰。”
审讯中没费什么功夫，蔡禄等便供出计划投靠吴三桂之事。另外为了不激化矛盾，以防将更多人推向吴三桂那边，康熙帝特别交代，此事只惩处为首人员，其他人概不追究。随后蔡禄父子、侄儿和主要同谋者均被处斩，而从者“概不株连”。
杨起隆与蔡禄父子的两次谋叛事件，深深地震动了清朝统治集团。他们做梦也没想到，天子脚下，自己身边，竟然会出这等事情。幸好偶然的因素，让他们及时发现。可是谁能保证老天爷每次都站在自己一边呢？看看那些被处斩的人犯，他们同样胆战心惊，因为差一点，掉脑袋的就是自己，而高高在上，站在监刑台上的就是那些人。
这种深深的担忧与恐惧，也牵连到吴应熊。虽然他已被拘禁，但对吴三桂的仇恨，还是让清朝统治集团对他时刻也不放心。三月九日，兵部尚书王熙上奏疏：“请诛逆子。”
吴应熊是康熙帝爷爷皇太极的女婿，与康熙父亲顺治帝是平辈。他迎娶了康熙帝的姑母，也就是说，论辈分，他还是康熙帝的姑父。以他父亲的所为，即使他本人没犯什么事，也够牵连杀头的。但因为他与皇室的关系，在没有确凿证据的情况下，杀他就有些牵强。当然这并不是主要原因，皇帝要杀人，找点理由出来，并不是难事。
但吴三桂大军现在军事上占有优势，两大政治集团的对决，最终的结果如何，还很难预料。所以吴应熊的分量不轻，如果现在杀他，就等于过早把手中的王牌打了出去。而如果把这张牌留在手中，也许会有更合适打出的时候。
应该说，不仅康熙帝是这么想的，连吴三桂也是这么想的。他觉得自己在军事上，将清廷打得越疼，自己的儿孙也就越安全。
不过清廷这边杀吴应熊的压力还是蛮大的，继王熙之后，对朝政具有重要影响的议政王大臣会议，也多次要求速将吴应熊正法。此时清廷内部，人心不稳，各人打着各人的算盘。战场上的一再失利，让那些原本就对在中原地区建立政权不满的保守派们天天嚷嚷着，要放弃中原，回到祖先兴起的关外之地。所谓祸起萧墙，内部的不团结与异心，往往是最可怕的。
取得中原统治权，是爱新觉罗家族几代人的梦想。为了这个梦想，无数满人付出了热血，乃至生命，努尔哈赤更是在战场上被明军炮火所杀。康熙帝虽然年轻，却是有志之君，他绝不能容忍大清政权走回头路。
经过慎重考虑，康熙帝最终还是决计杀掉吴应熊。虽然这么早打出这张超级王牌，甚为可惜。但杀了他，也就彻底断绝了清廷与吴三桂之间妥协媾和的条件。自此之后，便是非你死即我亡，清廷不会放走任何一个吴三桂族人，而吴三桂也同样不会放走清廷任何一个权贵，哪怕清廷重新退回关外，吴三桂也不会放过他们。没了退路，人心才会稳，才会死心塌地血战到底。
康熙没有更好的选择，只能这么做。
康熙帝下旨：“吴三桂以枭獍之资，怀狙诈之计，阴图不轨，自启衅端，藉请搬移，则行叛逆，煽乱奸宄，荼毒生灵，极恶穷凶，神人共愤！朕思乱臣贼子，孽由自作，刑章具在，众论佥同，朕亦不得而典贷之也。”原本吴应熊及其子吴世霖，都是要被处凌迟极刑，但考虑到毕竟是皇家的亲戚，为了皇家的脸面，就给了他们一种比较体面的死法，施以绞刑。
吴应熊父子被处死后，清廷向全国发出公告。吴三桂得知这个消息，泣不成声，昏死过去。醒来后，只说了一句：“我不过只是想安度晚年，爱新觉罗氏为何如此歹毒，苦苦相逼，既如此想灭我，老夫就奉陪到底！”
吴三桂第一次尝到了清廷所带给他刻骨铭心的痛。而广大汉人民众，对这种痛，却已领教了数十年之久。
此番响应吴三桂起兵的，无一例外都是汉人。其主要成员或骨干，来自明朝降将、李自成、张献忠、郑成功余部及南明残余势力。普通士兵也均是汉人，许多地方的汉人百姓也纷纷加入到后勤服务的队伍中。这些人中，有一些与吴三桂集团有直接的利益联系，而有些则根本没有，他们的加入，仅仅是因为他们不喜欢被异族统治。
当时背叛清廷的重要官员有二十六人，其中二十人是原明朝降清官员，其余六人并未在明朝做过官，有两人还是清初进士。而各省布政使以下文职官员，叛清的有五百多人。
清入关虽已三十年，但从这些数据上看，它还是未取得民心。屠刀可以削去人的脑袋，却无法真正获得人心。吴三桂起兵叛清，虽是为一己之利，但以他的地位和实力，登高振臂一呼，则天下响应。而这也是该集团预先所想到的，也是他们敢于和清廷叫板的信心与筹码。
在历史大局面前，各阶层人等，所抱目的并不相同。如吴三桂只是为了维护其集团的安危与利益，从而起兵叛清。而另外一些人，始终不忘故国大明，他们趁此机会，欲反清复明，重建大明河山。另外还有一些人，是为报个人家仇，加入到这场战争中来。虽目标不一致，但在反清这个大主题上，他们却是一样的。
在历史这个大盘中，吴三桂无疑是一个优秀而精明的操盘手。他几乎代表了，勾起了，所有汉人的诉求。他点燃了广大汉人对清政权积怨已久的不满情绪，满足了清朝统治下，汉人普遍的反抗心理和要求。