大清朝本来害怕勇猛的大西军，再加上大西军盘踞的云贵一带地形复杂，所以，大清政府虽然对大西军痛恨入骨，但鉴于这些原因，大清政府不得不克制自己，不敢轻举妄动。
然而，现在大西军内讧，实力消耗极大，孙可望投降清朝后，又将大西军的全部军事秘密告诉清朝，甚至连云南的地理详图也作了邀赏的礼品献给了清朝。
所以，清朝政府觉得消灭永历政府的时机到了。
一六五八年，顺治下旨，令各路清军齐向贵州进攻。
中路军以靖寇大将军罗托和洪承畴为首，从湖南向西推进；
西路军以平西王吴三桂和定西将军李国翰为首，从四川向南推进。
东路军以征南大将军卓布泰为首，从广西向北推进，这三路兵马统一由信郡王多尼指挥。
吴三桂接到圣旨后，立刻召集众将商量。吴三桂将形势与圣旨都告诉众人，问他们怎么办？
方献廷说：“南明经此内讧，实力必将衰竭，我若不破之，别人亦必破之。倒不如抢先一步，建立奇功异勋，到时再作打算！”
胡守亮说：“我担心我们若灭南明，必失民心于天下，将来行事必然艰难！”
杨珅说：“而我们如不遵旨，必令皇上生疑！”
吴三桂沉吟着：不遵旨行事必失先机，遵旨行事必得骂名。衡量其中利弊，与其失去先机，倒不如留下骂名！一切都得看是否有发展。吴三桂毅然决定：“即日出发！”
吴三桂之所以决定得如此坚决，是因为他心中另有一层原因。他看到南明虽弱少，但盘踞于此，清朝却迟迟不敢进攻，为什么呢？是因为云贵之地易守不易攻，他心想：若得此地盘踞，将来起事必成。
吴三桂即日率兵从汉中出发，途经保宁、顺庆，到达合州。
孙可望虽然失败投清，但大西军仍有孙可望的残部不时骚乱，因此，清兵虽然已是大兵压境，但李定国却不得不退留在滇西永昌，弹压孙可望的残部叛乱。
守在合州的明兵还没从内乱的噩梦中醒来，便发现吴三桂所率的清兵已到跟前，来不及反抗，便纷纷缴械了。
吴三桂不战而胜，得到江中战舰无数，还有不少降兵。
吴三桂率兵继续向南挺进。
一日，吴三桂率兵到达石壶关。石壶关处于深山峡谷之中，山势险峻，山高入云，树林茂密，山谷之中可藏雄兵百万而不见其首尾。从西向南，只有数处隘口可通。
三桂见之，倒抽一口凉气，若有明廷陈兵于处，真有一夫当关，万夫莫开之威。然而，他环视数遍，并不见旌旗官兵，心中叹气说：“我素闻李定国会用兵，怎么不陈兵于此？若让重兵把持于此，他可无忧也！”于是，他命令继续南进。
突然，队伍前面发出一阵求救之声。吴三桂抬头一看，只见自己队伍中的几个兵卒因为中箭而栽入了峡谷之中，久久没有听到落地之声，只有兵卒凄厉的叫声在山谷之中回荡着，令人毛骨悚然！吴三桂仔细搜索峡谷四周，却不见箭发何处。
吴三桂心里便焦虑起来：看来我低估了李定国！可我们的队伍如何过去呢？若要硬冲，只能徒损兵力！想到此处，吴三桂急令：队伍停止前进！然后依次向后撤出峡谷。
原来，李定国看准这是由四川进入贵州的必经之路！李定国虽然见此处是天然关隘，有一夫当关，万夫莫开之利，但他还是派得力之将刘正国、杨武驻守在此！在李定国看来，其余清兵不足忧虑，只有吴三桂令人胆寒。自己虽未与之交战，但从李自成败于他手便知他是自己的对头！所以，李定国虽对其他清兵疏于防患，却在此处进行了一番精心布置。
队伍受阻，无法南进，吴三桂心中焦急，又召集众将商量。
胡守亮说：“此关地势险峻，易守不易攻，所以，我认为只宜巧取，不宜硬攻！”
吴三桂说：“我在明处，彼在暗处，彼能射我之头颅，我却不知其箭发何处！如何巧取！”
胡守亮说：“我有一计，不知行与不行！”
吴三桂说：“你且先说来听听！”
胡守亮说：“明兵是躲藏在树林之中，我们只要放火烧之，立刻便将其裸露于外，我军然后攻之。”
方献廷说：“此计不行！一是因为我军也驻扎在其中，若烧山，我军亦无藏身之处；二是此山庞大，山深林密，若烧之，时日太久，而我军又不能耽搁太久！”
吴三桂自言自语地说：“进攻不行，烧山也不行，如何过关？”之后，他突然问：“能否用炮火袭击？”
方献廷想了想说：“用炮火攻击，亦非上策！”
吴三桂问：“为何？”
方献廷说：“此谷狭窄，若用炮火攻击，恐引起山崩，山石滚落下来，我军亦无处躲避。”
吴三桂说：“若让我军步兵攀上山顶，还会被山石所伤么？”
方献廷说：“即便让步兵爬上山巅，也是不行的！”
吴三桂问：“为何？”
方献廷说：“如果战马受惊，我军会不战自乱！”
吴三桂说：“若让战马绕到山麓之后呢？”
方献廷想了想说：“果然是好计！”
于是，吴三桂命令战马绕到山麓之后，步兵爬到山巅，然后让炮兵猛烈轰击峡谷。
躲藏在树木山洞之中的明兵，在炮火的攻击之下，惊慌失措，纷纷从隐蔽之处逃出来，或投降吴三桂，或被杀死。
吴三桂攻下石壶关之后，便又率兵继续南进，一举攻下遵义、开州两城。
李定国得知吴三桂突破天险石壶关，并攻下遵义、开州等城，心中大惊，急令回师贵州。
而此时，从湖南而进的罗托已经攻陷贵阳，驻守城中。
李定国得知贵阳被陷，无处安身，心里更是惊慌失措，与众将商量应付之策。部分将领认为此时罗托虽攻陷贵阳，但其仍是孤军之势，若集中力量攻之，罗托即会溃败，贵阳也可失而复得。而另一部分将领却认为：罗托虽处孤军之势，但吴三桂却已攻克遵义、开州，正奔贵阳而来，我军若是贸然进攻，必处于吴三桂与罗托的夹击之下，那时我军必败。
李定国见两种意见都有道理，一时难以决断，仔细思索之后，觉得在盘江一带部署防线截断清兵的会合为好。
在此时，还有卓布泰率领的东路军也从都匀、宁远进入贵州。
清朝的三路大军已齐入贵州，准备围击李定国。
令信郡王多尼感到不安的是李国翰还师遵义之后不久便死了。
虽然清军取得节节胜利，但多尼认为这是不祥之兆。