在另一个重要问题上，也就是更为人所熟知的与陈友谅、张士诚角斗中的次序问题，朱元璋作出的决策也十分高明。
1360年，以南京为中心的朱元璋势力发展到一定程度，与两侧的两大政权陈友谅、张士诚接壤，三分江南大势。雄踞长江上游的陈友谅，“跨有长江汉水之间广大土地，疆域广阔，军力强大，东南无二。矜其强大，日寻于长矛大镞之间”。下游的张士诚，“南包杭州、绍兴，北跨通、泰二地”，拥有相当实力。朱元璋中居南京一带，处于东西两大强敌之间，你死我活之势已显。这时，陈友谅恃强，已作好了进攻朱元璋的准备。
对此严重局势，朱元璋进行了审慎的调查研究。先打张士诚，还是先打陈友谅，朱元璋的决策集团分歧很大。绝大多数人认为应该先打张士诚：
“张士诚，富而弱，宜先”，张士诚军战斗力较差，以先弱后强原则，先打张士诚顺理成章。只有刘基一人认为：“友谅踞上游，且名号不正，宜先伐之，陈氏既灭，张氏为囊中物耳。”
朱元璋的分析角度与众不同。他在实力之外，更主要地考虑了心理因素。与陈张二人周旋多年，他对二人的脾气性格充分了解。陈友谅是个热血汉子，骄横自大，易于冲动。而张士诚性格内向，进取欲不强。这一差别应该是选择次序的关键。他对诸将说：“友谅剽悍而轻率，其志骄；士诚狡猾而懦弱，其器小。志骄则好生事，器小则无远图。如果我们先攻张士诚，陈友谅必空国而来，大举进攻我方，使我疲于应敌，事有难为；如果先攻陈友谅，张士诚胆小怕事，必不能出姑苏一步为之援。就是说，我们打陈友谅，没有后顾之忧。且陈徒恃勇力，可以智取。”于是采纳了刘基的意见，“决计先伐陈氏”。
朱元璋的这一战略决策，既显示出他在极其复杂的形势中驾驭战争全局的军事才能，显示了他杰出的分析人揣度人的能力，同时更显示他敢于以弱胜强的胆略。当时的陈友谅，无论从军事实力还是从战略地位上，都处于绝对优势。而朱元璋的许多将士慑于陈军强盛，惧怕与陈部作战，甚至连主要谋士李善长听到朱元璋要诱使陈友谅速来时，也惊慌失措地问：“方忧寇来，何为诱致之？”
朱元璋胸有成竹。他抓住陈友谅骄傲轻敌、求胜心切的弱点，决定采取诱敌深入、集中兵力、设伏聚歼的办法，借助应天城池坚固、地形复杂的有利条件，诱使陈友谅的巨舰由浩瀚的大江深入狭窄的河道，舍舟登陆，同自己交战。
他授意陈友谅的前老友康茂才亲笔给陈友谅写了一封诈降信：“作书遣使伪降友谅为内应，招之速来。”急功近利的陈友谅果然喜出望外，与康茂才约定在江东桥会合，里应外合攻取南京。
龙凤六年（公元1360年）闰五月初十，求战心切的陈友谅冒险率领舟师东下，直趋应天，进入了朱元璋布下的埋伏圈。时值退潮，战船搁浅，朱元璋部内外夹击，把陈友谅军打得晕头转向，士卒被杀和落水而死者不计其数。陈友谅换乘小舟逃走，朱元璋部乘胜追击，占领了陈友谅的大片领土，缴获百余艘巨舰和几百条战船。
这一战是朱元璋与陈友谅部战争中关键的一战，朱元璋利用地形优势，避开汉军水战之长，发挥自己陆战的优势，终于以少胜多。
陈友谅在龙湾大败后，“忿其疆场日蹙”，迫不及待地孤注一掷，决定对朱元璋发动大规模的进攻。他下令特制数百艘大型战舰。舰高数丈，外涂红漆，上下三层，每层都有走马棚，大的可载三千人，中的可载二千五百人，小的可载二千人。龙凤九年（公元1363年）四月，陈友谅亲率号称六十万的水陆大军，携带百官家属，倾巢出动，自长江顺流而下，杀向朱元璋领土中的重镇南昌。
朱元璋闻讯，急率部将徐达、常遇春等带领二十万舟师，抵达鄱阳湖北的湖口。他先派戴德率领部分兵力把守泾江口（今安徽宿松南），再派部分兵力驻扎在南湖嘴（今江西湖口西北），切断陈友谅的归路，同时又派人调信州守军驻屯武阳渡（今江西南昌县东），防止陈友谅向西逃跑，决心把陈友谅围困在鄱阳湖中加以消灭。
七月二十日，朱元璋与陈友谅两军在康郎山（今江西鄱阳湖内康山）水域遭遇，一场规模空前的水战开始了。陈友谅部人多势众，船只体积庞大，“悉巨舟连锁为阵，旌旗楼橹，望之如山”，又有顺流而下的优势，因此开头两天，朱元璋的仗打得相当艰苦，一度抵挡不住陈军的攻势，右军被迫后退。力敌不胜，只能智取。朱元璋命令常遇春等征调七条渔船，装载芦苇、火药等易燃物，在黄昏时趁东北风起进行火攻。天从人愿，东北风越刮越紧，七条渔船不久即飞抵陈友谅的水寨，志大心粗的陈友谅居然对火攻没有任何防备，熊熊大火一下子就把水寨中的几百艘船舰烧着了，“烟焰涨天，湖水尽赤，死者大半”，陈友谅弟陈友仁、陈友贵及平章陈普略等悉被烧死。陈友谅企图退守鞋山（鄱阳湖中之大孤山），但已被朱元璋抢先派兵扼守出口，只好于八月二十六日率百余艘舰船冒死突围，在突围中被郭英一箭射中，当场丧命。陈友谅五万余人缴械投降，陈部原有的疆土，从汉水以南到韶州以北，辰州以东到赣州以西，尽归朱元璋所有。