公元前249年，太子嬴楚即位为君，也就是历史上的秦庄襄王。
华阳夫人被尊为华阳太后，秦庄襄王的生母夏姬则被尊为夏太后。
吕不韦被任命为相国，封文信侯，食邑十万户，成为一人之下、万人之上的炙手可热人物。
令所有人感到惊奇的是，这位在三晋地方做了几十年生意的卫国商人，对于改行搞政治似乎驾轻就熟。他一上台，便毫不手软地发动对外兼并战争，先是将建都于巩的小国东周灭掉，接着又派大将蒙骜攻韩，连下成皋、荥阳数城，连同原先西周和东周的故土，合并建立了三川郡。
这样一来，魏国的首都大梁便处于秦军的直接威胁之下。
公元前248年，赵、魏两国联合攻燕。燕国派使者入秦，将河间十城献给吕不韦作为封邑，于是秦国发兵攻赵。在蒙骜的率领下，秦军势如破竹，连取榆次、新城、狼孟等三十七城。
同年，秦又伐魏，攻取高都（今山西省晋城）和汲（今河南省汲县）。
公元前247年，秦将王龁率军攻打韩国，再度占领上党，在那里设立了太原郡。
同年，蒙骜攻魏，直逼大梁。
面对秦军咄咄逼人的攻势，魏国的将军们束手无策。魏安僖王惊慌之余，想到了客居在赵国的信陵君。他派人给信陵君送去一封情真意切的信，恳请信陵君回国主持抗秦大局。
这时候，信陵君已经在赵国生活了十年。看完魏安僖王的来信，他面无表情地扔到一边，没有作任何答复。
魏国的战局，他一直是关注的，而且也愿意拿起武器为魏国而战斗。可是他很担心，自己当年为了救援赵国，盗虎符，杀晋鄙，极大地触怒了魏安僖王，如今这样回去，魏安僖王会不会秋后算账呢？
以他对魏安僖王的了解，这种可能性很大。
为了防止门客们劝谏，他下了一道命令：谁要是敢再为魏王派来的使者通报，我就处死他！
这道命令其实有点多余。因为他的门客大部分是跟着他背叛魏国到赵国来的，也怕回去受到惩罚，在这件事情上都保持了沉默。
只有那两位喜欢在声色场所出没的毛先生和薛先生站出来说：“您之所以在赵国受到尊重，而且能够名扬诸侯，就是因为有魏国存在。如今秦国攻打魏国，形势已经十分危急，您却在这里思前顾后，犹豫不决。万一要是秦军攻破了大梁，铲平了魏国的宗庙，您又有何面目立于天地之间呢？”
话未说完，信陵君已经脸色大变，吩咐手下赶紧收拾车马起程回国。
那个时候中国人的精神世界中，被人扒了祖坟，毁了宗庙，比天塌下来还严重。在这件事面前，什么个人恩怨，什么明哲保身，统统不值一提。
信陵君回到魏国，受到魏安僖王的热烈欢迎。兄弟俩见面，什么话都没说，先拥抱着哭了一通，算是把过去的事做了一个了断。在场的人见了，无不掩面拭泪，心里都在想：毕竟是兄弟啊！
魏安僖王当场将大将军的大印授给信陵君，让他统帅全国军队。
信陵君的回归，无疑大大提高了魏国军民的士气，也使得国际上那些本来处于观望状态的势力发生了改变。楚考烈王听从了春申君黄歇的建议，决定组织合纵联盟，联合天下诸侯共同抗击秦国入侵。赵孝成王也接受了宠臣建信君的建议，积极谋划与楚、魏合纵抗秦。于是，以楚、赵、魏三国为主体，再加上燕国和齐国，组成了新的合纵联盟。楚考烈王担任合纵长（盟主）；春申君负责联络诸侯，协调关系；信陵君则被公推为盟军统帅，带领五国联军向蒙骜率领的秦军发动反攻。
双方在河外地区展开大战。联军不但在人数上超过秦军，在士气上也显然比秦军旺盛，再加上信陵君指挥有方，很快攻破秦军防线，打得蒙骜弃甲而逃。
联军乘胜追至函谷关下，蒙骜闭关不出。太原郡的三晋遗民乘机起事，赶走秦国官吏，与信陵君遥相呼应。
回想起来，这也是战国时期函谷关第三次遭受到联军的攻击。第一次是公元前318年公孙衍组织五国伐秦，秦军出关迎击，大破联军。第二次是公元前298年孟尝君发动齐、魏、韩三国伐秦，驻军于函谷关下两年，后挥师入关，迫使秦
当时各国谋士纷纷跑来向信陵君进献自己写的兵法，信陵君一一指点，并令门客进行整理，编撰了一本《魏公子兵法》。可惜的是，这本书未能流传于世，后人只能凭空想象。
秦国方面，不消说，将信陵君当成了眼中钉、肉中刺。
信陵君的可怕之处，不只在于用兵如神，还在于他有很强的人格魅力。魏国人对他奉若神明自不待言，天下诸侯本来有如一盘散沙，只要他振臂一呼，便可抛除异见，团结一致对付秦国。信陵君的声名之旺，委实比当年孟尝君有过之而无不及。
但是，信陵君的这种人格魅力，也是他的致命伤，尤其是当他的对手不是别人，而是善于洞察人情世故的吕不韦的时候。
前商人吕不韦有这样一种信念：“自从世界上有了钱，就没有摆不平的事。”他一面命令蒙骜严守函谷关，不得出关迎战，一面拿出一大笔黄金（他现在比原来阔多了，一出手就是万两以上），让人带着去魏国活动。
这笔黄金，当然不是去收买信陵君，这是吕不韦想都不敢想的。他派出的间谍潜入魏国后，很快和晋鄙的门客，也就是魏国唯一对信陵君持仇视态度的小团体接上了头。
不久之后，一些令人不安的消息便传到了魏安僖王的耳朵里。
“公子（指信陵君）在外流亡了十年，如今军权在握，各国将领也听从他指挥。天下诸侯，只知有公子，不知有魏王。”
“公子早有不臣之心，之所以同意回国抗战，是想抓住这个机会自立为王。天下诸侯害怕公子的威势，也准备一起拥立他。”
“据说，连秦王都派了密使到公子军中，向公子表达了和解之意。只要公子称王，秦国便愿意与魏国和平共处，共治天下。”
魏安僖王从骨子里说，对信陵君是不信任的。这种不信任基于两个方面：一是他本人的庸碌无能，二是信陵君的德才兼备。原来大敌当前的时候，他或许曾经为兄弟重逢流过两行眼泪；现在形势好转，联军直逼函谷，他便难免又起了嫉妒之心，对那些道听途说的消息便变得敏感起来。
就在这些谣言传播之际，秦国派使臣来到魏国，见到魏安僖王，便摆出一副吃惊的样子，随便敷衍几句了事。回到宾馆，才偷偷摸摸向魏国的工作人员打听：“咦，贵国不是已经立信陵君为王了吗？怎么还是他呀！”
工作人员自然把这些话都向魏安僖王作了汇报。魏安僖王再也沉不住气了，不由分说，派人到前线宣布免除信陵君的大将军之职，改派他人接替。
信陵君接到命令，长叹一声。他知道，这一次被褫夺兵权，意味着他再也没有出头之日了。
回到大梁之后，他就称病不朝，躲在家里日夜与门客饮酒作乐，沉溺于醇酒妇人之中。这样胡天胡地过了四年，最终竟因酗酒而死。
至于围攻函谷关的多国部队，自从信陵君被撤换，也就失去了主心骨。没过多久，就各自撤军回国了。蒙骜出关追击，迅速扑灭了太原郡的三晋遗民起义，重新将太原郡置于秦国的控制之下。
特别值得一提的是，正当联军和秦军在函谷关相持不下的时候，在魏国沛县，本书前面提到过的那户姓刘的人家诞生了一个男婴，取名刘邦。
那个年代，信陵君的故事在天下广为流传，刘邦便是听着这些故事长大的。当了皇帝后，每次经过大梁城，他都要亲自祭祀信陵君。由于寻找不到信陵君的子孙后代，刘邦还专门指派了五户人家负责为信陵君守坟，让他们世世代代一年四季按时祭祀信陵君。由此可见信陵君对刘邦的影响有多深。
司马迁写战国四君子，对其他三人多有微词，唯独对信陵君赞不绝口，说他“名冠诸侯，不虚耳”，是那个年代一个实至名归的真英雄。